Receptor de estrogênio - Estrogen receptor

receptor de estrogênio 1 (ER-alfa)
Um dímero da região de ligação ao ligante de ERα ( renderização de PDB com base em 3erd ).
Identificadores
Símbolo	ESR1
Alt. símbolos	ER-α, NR3A1
Gene NCBI	2099
HGNC	3467
OMIM	133430
PDB	1ERE
RefSeq	NM_000125
UniProt	P03372
Outros dados
Locus	Chr. 6 q24-q27
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receptor de estrogênio 2 (ER-beta)
Um dímero da região de ligação ao ligante de ERβ ( renderização de PDB com base em 1u3s ).
Identificadores
Símbolo	ESR2
Alt. símbolos	ER-β, NR3A2
Gene NCBI	2100
HGNC	3468
OMIM	601663
PDB	1QKM
RefSeq	NM_001040275
UniProt	Q92731
Outros dados
Locus	Chr. 14 q21-q22
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Os receptores de estrogênio ( ERs ) são um grupo de proteínas encontradas no interior das células . Eles são receptores que são ativados pelo hormônio estrogênio ( 17β-estradiol ). Existem duas classes de ER: receptores de estrogênio nuclear ( ERα e ERβ ), que são membros da família de receptores intracelulares de receptores nucleares , e receptores de estrogênio de membrana (mERs) ( GPER (GPR30), ER-X e G _q -mER ) , que são principalmente receptores acoplados à proteína G. Este artigo refere-se ao primeiro (ER).

Uma vez ativado pelo estrogênio, o ER é capaz de se translocar para o núcleo e se ligar ao DNA para regular a atividade de diferentes genes (ou seja, é um fator de transcrição de ligação ao DNA ). No entanto, também tem funções adicionais independentes da ligação ao DNA.

Como receptores de hormônios para esteróides sexuais ( receptores de hormônios esteróides ), ERs, receptores de andrógenos (ARs) e receptores de progesterona (PRs) são importantes na maturação sexual e na gestação .

Proteômica

Existem duas formas diferentes de receptor de estrogênio, geralmente referido como α e β , cada uma codificada por um gene separado ( ESR1 e ESR2 , respectivamente). Os receptores de estrogênio ativados por hormônios formam dímeros e, uma vez que as duas formas são coexpressas em muitos tipos de células, os receptores podem formar homodímeros ERα (αα) ou ERβ (ββ) ou heterodímeros ERαβ (αβ). Os receptores alfa e beta de estrogênio apresentam homologia de sequência geral significativa e ambos são compostos de cinco domínios designados de A / B a F (listados do terminal N a C; os números de sequência de aminoácidos referem-se ao ER humano).

As estruturas de domínio de ERα e ERβ, incluindo alguns dos locais de fosforilação conhecidos envolvidos na regulação independente de ligante.

O domínio A / B do terminal N é capaz de transativar a transcrição do gene na ausência do ligante ligado (por exemplo, o hormônio estrogênio). Embora essa região seja capaz de ativar a transcrição do gene sem ligante, essa ativação é fraca e mais seletiva em comparação com a ativação fornecida pelo domínio E. O domínio C, também conhecido como domínio de ligação ao DNA , liga-se aos elementos de resposta do estrogênio no DNA. O domínio D é uma região de dobradiça que conecta os domínios C e E. O domínio E contém a cavidade de ligação do ligante, bem como locais de ligação para proteínas coativadoras e co - depressoras . O domínio E na presença do ligante ligado é capaz de ativar a transcrição do gene. A função do domínio F C-terminal não é totalmente clara e é variável em comprimento.

Devido ao splicing alternativo de RNA, várias isoformas ER são conhecidas. Foram identificadas pelo menos três isoformas ERα e cinco ERβ. Os subtipos de receptor de isoformas ERβ podem transativar a transcrição apenas quando um heterodímero com o receptor ERβ1 funcional de 59 kDa é formado. O receptor ERß3 foi detectado em níveis elevados nos testículos. As duas outras isoformas ERα são 36 e 46 kDa.

Apenas em peixes, mas não em humanos, um receptor ERγ foi descrito.

Genética

Em humanos, as duas formas do receptor de estrogênio são codificadas por genes diferentes , ESR1 e ESR2 no sexto e décimo quarto cromossomos (6q25.1 e 14q23.2), respectivamente.

Distribuição

Ambos os ERs são amplamente expressos em diferentes tipos de tecido, no entanto, existem algumas diferenças notáveis ​​em seus padrões de expressão:

• O ERα é encontrado no endométrio , nas células do câncer de mama, nas células do estroma ovariano e no hipotálamo . Nos homens, a proteína ERα é encontrada no epitélio dos dutos eferentes .
• A expressão da proteína ERβ foi documentada em células da granulosa ovariana , rim , cérebro , osso , coração , pulmões , mucosa intestinal , próstata e células endoteliais .

Os ERs são considerados receptores citoplasmáticos em seu estado não ligado, mas a pesquisa de visualização mostrou que apenas uma pequena fração dos ERs reside no citoplasma, com a maioria dos ERs constitutivamente no núcleo. O transcrito primário "ERα" dá origem a várias variantes com splicing alternativo de função desconhecida.

Ligantes

Agonistas

• Estrogênios endógenos (por exemplo, estradiol , estrona , estriol , estetrol )
• Estrogênios naturais (por exemplo, estrogênios conjugados )
• Estrogênios sintéticos (por exemplo, etinilestradiol , dietilestilbestrol )

Misto (modo de ação agonista e antagonista)

• Fitoestrogênios (por exemplo, coumestrol , daidzeína , genisteína , miroestrol )
• Moduladores seletivos do receptor de estrogênio (por exemplo, tamoxifeno , clomifeno , raloxifeno )

Antagonistas

• Antiestrogênios (por exemplo, fulvestrant , ICI-164384 , etamoxitrifetol )

Afinidades

Seletividade de ligação e funcional

O domínio da hélice 12 do ER desempenha um papel crucial na determinação das interações com coativadores e co-depressores e, portanto, o respectivo efeito agonista ou antagonista do ligante.

Diferentes ligantes podem diferir em sua afinidade para as isoformas alfa e beta do receptor de estrogênio:

• o estradiol liga - se igualmente bem a ambos os receptores
• estrona e raloxifeno ligam-se preferencialmente ao receptor alfa
• estriol e genisteína para o receptor beta

Subtipo selectivo do receptor de estrogénio moduladores preferencialmente ligam-se a ambos o α- ou o β-subtipo do receptor. Além disso, as diferentes combinações de receptor de estrogênio podem responder de forma diferente a vários ligantes, o que pode se traduzir em efeitos agonísticos e antagonistas seletivos de tecido. Foi proposto que a proporção da concentração dos subtipos α para β desempenha um papel em certas doenças.

O conceito de moduladores seletivos do receptor de estrogênio baseia-se na capacidade de promover interações do ER com diferentes proteínas, como coativador transcricional ou corepressores . Além disso, a proporção de coativador para proteína corepressora varia em diferentes tecidos. Como consequência, o mesmo ligante pode ser um agonista em alguns tecidos (onde os coativadores predominam), enquanto antagonista em outros tecidos (onde os co-compressores dominam). O tamoxifeno, por exemplo, é um antagonista na mama e, portanto, usado como tratamento do câncer de mama, mas um agonista ER nos ossos (prevenindo assim a osteoporose ) e um agonista parcial no endométrio (aumentando o risco de câncer uterino ).

Transdução de sinal

Como o estrogênio é um hormônio esteróide , ele pode passar pelas membranas fosfolipídicas da célula e, portanto, os receptores não precisam ser ligados à membrana para se ligarem ao estrogênio.

Genômico

Na ausência de hormônio, os receptores de estrogênio estão amplamente localizados no citosol. A ligação do hormônio ao receptor desencadeia uma série de eventos começando com a migração do receptor do citosol para o núcleo, dimerização do receptor e subsequente ligação do dímero do receptor a sequências específicas de DNA conhecidas como elementos de resposta hormonal . O complexo DNA / receptor então recruta outras proteínas que são responsáveis ​​pela transcrição do DNA a jusante em mRNA e, finalmente, proteína que resulta em uma mudança na função celular. Os receptores de estrogênio também ocorrem dentro do núcleo da célula , e ambos os subtipos de receptores de estrogênio têm um domínio de ligação ao DNA e podem funcionar como fatores de transcrição para regular a produção de proteínas .

O receptor também interage com a proteína ativadora 1 e Sp-1 para promover a transcrição, por meio de vários coativadores, como o PELP-1 .

A acetilação direta do receptor de estrogênio alfa nos resíduos de lisina na região de dobradiça por p300 regula a transativação e a sensibilidade hormonal.

Não genômico

Alguns receptores de estrogênio se associam à membrana da superfície celular e podem ser ativados rapidamente pela exposição das células ao estrogênio.

Além disso, alguns ER podem se associar às membranas celulares por ligação à caveolina-1 e formar complexos com proteínas G , estriatina , tirosina quinases receptoras (por exemplo, EGFR e IGF-1 ) e tirosina quinases não receptoras (por exemplo, Src ). Por meio da estriatina, parte desse RE ligado à membrana pode levar a níveis aumentados de Ca ²⁺ e óxido nítrico (NO). Através das tirosina quinases receptoras, os sinais são enviados ao núcleo através da via da proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK / ERK) e da via da fosfoinositídeo 3-quinase (Pl3K / AKT ). A glicogênio sintase quinase-3 (GSK) -3β inibe a transcrição por ER nuclear ao inibir a fosforilação da serina 118 de ERα nuclear. A fosforilação de GSK-3β remove seu efeito inibitório, e isso pode ser alcançado pela via PI3K / AKT e pela via MAPK / ERK, via rsk .

Foi demonstrado que o 17β-estradiol ativa o receptor acoplado à proteína G GPR30 . No entanto, a localização subcelular e o papel desse receptor ainda são objeto de controvérsia.

Doença

Nolvadex ( tamoxifeno ) 20 mg

Arimidex ( anastrozol ) 1 mg

Câncer

Os receptores de estrogênio são superexpressos em cerca de 70% dos casos de câncer de mama , chamados de "ER-positivos", e podem ser demonstrados em tais tecidos por imuno-histoquímica . Duas hipóteses foram propostas para explicar por que isso causa a tumorigênese , e as evidências disponíveis sugerem que ambos os mecanismos contribuem:

• Em primeiro lugar, a ligação do estrogênio ao ER estimula a proliferação das células mamárias , com o aumento resultante na divisão celular e na replicação do DNA , levando a mutações.
• Em segundo lugar, o metabolismo do estrogênio produz resíduos genotóxicos .

O resultado de ambos os processos é a interrupção do ciclo celular , apoptose e reparo do DNA , o que aumenta a chance de formação de tumor. O ERα está certamente associado a tumores mais diferenciados, enquanto as evidências de que o ERβ está envolvido são controversas. Diferentes versões do gene ESR1 foram identificadas (com polimorfismos de nucleotídeo único ) e estão associadas a diferentes riscos de desenvolver câncer de mama.

O estrogênio e os ERs também foram implicados no câncer de mama , câncer de ovário , câncer de cólon , câncer de próstata e câncer endometrial . O câncer de cólon avançado está associado a uma perda de ERβ, o ER predominante no tecido do cólon, e o câncer de cólon é tratado com agonistas específicos de ERβ.

A terapia endócrina para o câncer de mama envolve moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMS), como o tamoxifeno , que se comporta como antagonista do ER no tecido mamário, ou inibidores da aromatase , como o anastrozol . O status ER é usado para determinar a sensibilidade das lesões do câncer de mama aos inibidores de tamoxifeno e aromatase. Outro SERM, o raloxifeno , tem sido usado como quimioterapia preventiva para mulheres com alto risco de desenvolver câncer de mama. Outro antiestrogênio quimioterápico, o ICI 182.780 (Faslodex), que atua como um antagonista completo, também promove a degradação do receptor de estrogênio.

No entanto, a resistência de novo à terapia endócrina prejudica a eficácia do uso de inibidores competitivos como o tamoxifeno. A privação de hormônios por meio do uso de inibidores da aromatase também se torna inútil. O sequenciamento do genoma maciçamente paralelo revelou a presença comum de mutações pontuais no ESR1 que são direcionadores para a resistência e promovem a conformação agonista de ERα sem o ligante ligado . Tal atividade constitutiva independente de estrogênio é conduzida por mutações específicas, como as mutações D538G ou Y537S / C / N, no domínio de ligação ao ligante de ESR1 e promove a proliferação celular e progressão tumoral sem estimulação hormonal.

Menopausa

Os efeitos metabólicos do estrogênio em mulheres na pós-menopausa têm sido associados ao polimorfismo genético do receptor beta de estrogênio (ER-β) .

Envelhecimento

Estudos em camundongos fêmeas mostraram que o receptor alfa de estrogênio diminui no hipotálamo pré-óptico à medida que envelhecem. Camundongos fêmeas que receberam uma dieta com restrição calórica durante a maioria de suas vidas mantiveram níveis mais elevados de ERα no hipotálamo pré-óptico do que suas contrapartes sem restrição calórica.

Obesidade

Uma demonstração dramática da importância dos estrogênios na regulação da deposição de gordura vem de camundongos transgênicos que foram geneticamente modificados para não possuírem um gene funcional da aromatase . Esses ratos têm níveis muito baixos de estrogênio e são obesos. A obesidade também foi observada em camundongos fêmeas com deficiência de estrogênio, sem o receptor do hormônio folículo-estimulante . O efeito do baixo nível de estrogênio no aumento da obesidade tem sido associado ao receptor alfa de estrogênio.

Descoberta

Os receptores de estrogênio foram identificados pela primeira vez por Elwood V. Jensen na Universidade de Chicago em 1958, pelo qual Jensen recebeu o Prêmio Lasker . O gene para um segundo receptor de estrogênio (ERβ) foi identificado em 1996 por Kuiper et al. em próstata e ovário de rato usando iniciadores ERalpha degenerados.

Veja também

• Receptor de estrogênio de membrana
• Síndrome de insensibilidade ao estrogênio
• Deficiência de aromatase
• Síndrome do excesso de aromatase

Referências

links externos

• Receptores de estrogênio na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos Medical Subject Headings (MeSH)
• David S. Goodsell (01-09-2003). "Receptor de estrogênio" . Protein Data Bank , Research Collaboratory for Structural Bioinformatics (RCSB) . Página visitada em 2008-03-15 .