Dietilestilbestrol - Diethylstilbestrol

Dietilestilbestrol

Dados clínicos
Outros nomes	DES; Stilboestrol; Stilbestrol; ( E ) -11,12-Dietil-4,13-estilbenodiol
AHFS / Drugs.com	Micromedex Informações Detalhadas ao Consumidor
Categoria de gravidez
Vias de administração	Por via oral , vaginal , tópica , intravenosa , injeção intramuscular (como um éster )
Aula de drogas	Estrogênio não esteróide
Código ATC
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade	Bem absorvido
Ligação proteica	> 95%
Metabolismo	Hidroxilação , oxidação , glucuronidação
Metabolitos	• ( Z , Z ) -Dienestrol • Paroxipropiona • Glucuronídeos
Meia-vida de eliminação	24 horas
Excreção	Urina , fezes
Identificadores
Nome IUPAC 4,4 '- [(3 E ) -Hex-3-eno-3,4-diil] difenol
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.000.253
Dados químicos e físicos
Fórmula	C 18 H 20 O 2
Massa molar	268,356  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
SORRISOS Oc2ccc (/ C (= C (/ c1ccc (O) cc1) CC) CC) cc2
InChI InChI = 1S / C18H20O2 / c1-3-17 (13-5-9-15 (19) 10-6-13) 18 (4-2) 14-7-11-16 (20) 12-8-14 / h5-12,19-20H, 3-4H2,1-2H3 / b18-17 + Y Chave: RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N Y
(verificar)

Dietilestilbestrol ( DES ), também conhecido como estilbestrol ou estilbestrol , é um estrogénio não esteróide medicação, que é presentemente raramente utilizado. No passado, era amplamente usado para uma variedade de indicações, incluindo suporte à gravidez para mulheres com história de aborto espontâneo recorrente , terapia hormonal para sintomas da menopausa e deficiência de estrogênio em mulheres, tratamento de câncer de próstata em homens e câncer de mama em mulheres, e outros usos. Em 2007, ele era usado apenas no tratamento de câncer de próstata e de mama. Em 2011, Hoover e colegas relataram resultados adversos à saúde relacionados ao DES, incluindo infertilidade , aborto espontâneo , gravidez ectópica , pré-eclâmpsia , parto prematuro , natimorto , morte infantil , menopausa antes dos 45 anos, câncer de mama, câncer cervical e câncer vaginal . Em 2020, os sites GoodRx e Walgreens não listam dietilestilbestrol. Embora mais comumente tomado por via oral , o DES estava disponível para uso por outras vias também, por exemplo, vaginal , tópico e por injeção .

DES é um estrogênio , ou um agonista dos receptores de estrogênio , o alvo biológico de estrogênios como o estradiol . É um estrogênio sintético e não esteróide do grupo do estilbestrol e difere do estrogênio natural estradiol de várias maneiras. Comparado ao estradiol, o DES melhorou muito a biodisponibilidade quando tomado por via oral, é mais resistente ao metabolismo e mostra efeitos relativamente aumentados em certas partes do corpo, como o fígado e o útero . Essas diferenças resultam em DES com um risco aumentado de coágulos sanguíneos , problemas cardiovasculares e alguns outros efeitos adversos.

O DES foi descoberto em 1938 e introduzido para uso médico em 1939. De cerca de 1940 a 1971, o medicamento foi administrado a mulheres grávidas na crença incorreta de que reduziria o risco de complicações e perdas na gravidez. Em 1971, foi demonstrado que o DES causava carcinoma de células claras , um tumor vaginal raro , em meninas e mulheres que haviam sido expostas a esse medicamento no útero . A Food and Drug Administration dos Estados Unidos posteriormente retirou a aprovação do DES como tratamento para mulheres grávidas. Estudos de acompanhamento indicaram que o DES também tem o potencial de causar uma variedade de complicações médicas adversas significativas durante a vida das pessoas expostas.

O Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos recomenda que mulheres nascidas de mães que tomaram DES se submetam a exames médicos especiais regularmente para triagem de complicações como resultado da medicação. Indivíduos que foram expostos ao DES durante a gravidez de suas mães são comumente referidos como "filhas do DES" e "filhos do DES". Desde a descoberta dos efeitos tóxicos do DES, ele foi em grande parte descontinuado e agora quase não é mais comercializado.

Usos médicos

DES foi usado no passado para as seguintes indicações:

• Aborto espontâneo recorrente na gravidez
• Terapia hormonal da menopausa para o tratamento dos sintomas da menopausa , como ondas de calor e atrofia vaginal
• Terapia hormonal para hipoestrogenismo (por exemplo, disgenesia gonadal , falência ovariana prematura e após ooforectomia )
• Supressão da lactação pós-parto para prevenir ou reverter o ingurgitamento mamário
• Vaginite gonorréica (descontinuada após a introdução do antibiótico penicilina )
• Câncer de próstata e câncer de mama
• Prevenção de estatura alta em adolescentes altas
• Tratamento da acne em meninas e mulheres
• Como um anticoncepcional pós-coito de emergência
• Como meio de castração química para hipersexualidade e parafilias em homens e agressores sexuais
• Prevenção da exacerbação da testosterona no início da terapia com agonista do hormônio liberador de gonadotrofina (agonista do GnRH)
• Terapia hormonal feminizante para mulheres transexuais

O DES foi usado na dosagem de 0,2 a 0,5 mg / dia na terapia hormonal da menopausa .

O interesse no uso de DES para tratar o câncer de próstata em homens continua até hoje. No entanto, o uso de estrogênios parenterais bioidênticos como o fosfato de poliestradiol tem sido defendido em favor dos estrogênios sintéticos orais como o DES devido ao seu risco muito menor de toxicidade cardiovascular. Além do câncer de próstata, ainda existe algum interesse no uso de DES para tratar o câncer de mama em mulheres. No entanto, de forma semelhante ao caso do câncer de próstata, foram apresentados argumentos para o uso de estrogênios bioidênticos como o estradiol em vez de DES para o câncer de mama.

O SF oral de 0,25 a 0,5 mg / dia é eficaz no tratamento de ondas de calor em homens submetidos à terapia de privação de androgênio para câncer de próstata.

Efeitos colaterais

Com mais de 1 mg / dia, o SF está associado a altas taxas de efeitos colaterais, incluindo náuseas , vômitos , desconforto abdominal , cefaleia e distensão abdominal (incidência de 15–50%).

Mudanças mamárias e feminização

A pigmentação das aréolas mamárias costuma ser muito escura e quase preta com a terapia com DES. A pigmentação que ocorre com estrogênios sintéticos como o DES é muito maior do que com estrogênios naturais como o estradiol . O mecanismo da diferença é desconhecido. Foi relatado que progestágenos como o caproato de hidroxiprogesterona reduzem a hiperpigmentação do mamilo induzida por terapia com altas doses de estrogênio.

Em homens tratados com ele para câncer de próstata, descobriu-se que o DES produz altas taxas de ginecomastia (desenvolvimento da mama) de 41 a 77%.

Coágulos sanguíneos e problemas cardiovasculares

Em estudos de DES como uma forma de terapia com altas doses de estrogênio para homens com câncer de próstata , foi associado a considerável morbidade e mortalidade cardiovascular . O risco depende da dose. Uma dosagem de 5 mg / dia de SF foi associada a um aumento de 36% nas mortes não relacionadas ao câncer (principalmente cardiovasculares). Além disso, há uma incidência de até 15% de tromboembolismo venoso . Uma dosagem de 3 mg / dia de SF foi associada a uma incidência de tromboembolismo de 9,6 a 17%, com uma incidência de complicações cardiovasculares de 33,3%. Uma dosagem mais baixa de 1 mg / dia de SF foi associada a uma taxa de morte devido a eventos cardiovasculares de 14,8% (em relação a 8,3% para orquiectomia sozinha).

Outros efeitos de longo prazo

DES tem sido associado a uma variedade de efeitos adversos de longo prazo, como aumento do risco de

• adenocarcinoma de células claras vaginal
• adenose vaginal
• Útero em forma de T
• miomas uterinos
• fraqueza cervical
• câncer de mama
• infertilidade
• hipogonadismo
• defeitos gestacionais intersexuais
• depressão ,
• e outros,

em mulheres que foram tratadas com ele durante a gravidez e / ou em seus filhos.

Um estudo abrangente em animais em 1993 encontrou uma infinidade de efeitos adversos do DES, como (mas não se limitando a)

• genotoxicidade (devido ao metabólito de quinona )
• teratogenicidade
• hipoplasia peniana e testicular
• criptorquidia (em ratos e macacos rhesus ),
• câncer de fígado e renal (em hamsters ), carcinoma papilar de ovário (em caninos ) e
• maligno do útero mesotelioma (em macacos-esquilo ). Também foram encontradas evidências ligando o TDAH às gerações F2, demonstrando que há pelo menos alguns efeitos neurológicos e transgeracionais além dos carcinogênicos.

Estudos com roedores revelam cânceres do trato reprodutivo feminino e anormalidades que chegam à geração F2 , e há evidências de efeitos adversos, como ciclos menstruais irregulares intersexuais em netos de mães DES. Além disso, as evidências também apontam para efeitos transgeracionais em filhos F2, como hipospádia . Neste momento, no entanto, a extensão dos efeitos transgeracionais do DES em humanos não é totalmente compreendida.

Overdose

O DES foi avaliado no passado em estudos clínicos em doses extremamente altas de 1.500 a 5.000 mg / dia.

Farmacologia

Farmacodinâmica

Atividade estrogênica

DES é um estrogênio ; especificamente, é um agonista completo altamente potente de ambos os receptores de estrogênio (ERs). Possui aproximadamente 468% e 295% da afinidade do estradiol no ERα e ERβ , respectivamente. No entanto, os valores de EC ₅₀ de 0,18 nM e 0,06 nM de DES para o ERα e ERβ, respectivamente, foram relatados, sugerindo, apesar de sua afinidade de ligação para os dois receptores, preferência várias vezes pela ativação do ERβ em relação ao ERα . Além dos ERs nucleares, o DES é um agonista do receptor de estrogênio acoplado à proteína G (GPER), embora com afinidade relativamente baixa (~ 1.000 nM). DES produz todos os mesmos efeitos biológicos atribuídos aos estrogênios naturais como o estradiol. Isso inclui efeitos no útero , vagina , glândulas mamárias , glândula pituitária e outros tecidos .

Uma dosagem de 1 mg / dia de DES é aproximadamente equivalente a uma dosagem de 50 µg / dia de etinilestradiol em termos de potência estrogênica sistêmica. Da mesma forma que o etinilestradiol , o DES mostra um efeito acentuado e desproporcionalmente forte na síntese de proteínas do fígado . Enquanto sua potência estrogênica sistêmica era cerca de 3,8 vezes da do estropipato (sulfato de estrona piperazina), que tem potência semelhante ao estradiol micronizado , a potência estrogênica hepática do DES era 28 vezes maior que do estropipato (ou potência cerca de 7,5 vezes mais forte para uma dosagem com efeito estrogênico sistêmico equivalente).

O DES possui pelo menos três mecanismos de ação no tratamento do câncer de próstata em homens. Ele suprime a produção de andrógenos gonadais e, portanto, os níveis de andrógenos circulantes devido aos seus efeitos antigonadotrópicos ; estimula a produção de globulina de ligação ao hormônio sexual hepático (SHBG), aumentando assim os níveis circulantes de SHBG e diminuindo a fração livre de testosterona e diidrotestosterona (DHT) na circulação ; e pode ter efeitos citotóxicos diretos nos testículos e na próstata . DES também foi encontrado para diminuir a síntese de DNA em altas doses.

O DES é um estrogênio de ação prolongada, com retenção nuclear de cerca de 24 horas.

Efeitos antigonadotrópicos

Níveis de testosterona sem tratamento e com vários estrogênios em homens com câncer de próstata. As determinações foram feitas com um radioimunoensaio precoce (RIA). A fonte foi Shearer et al. (1973).

Níveis de testosterona com placebo e 0,2 a 5 mg / dia de dietilestilbestrol (DES) por 6 meses em homens com câncer de próstata. As determinações foram feitas com um radioimunoensaio (RIA). A fonte foi Kent et al. (1973).

Devido à sua atividade estrogênica, o DES possui efeitos antigonadotrópicos . Ou seja, ele exerce feedback negativo no eixo hipotálamo-hipófise-gonadal ( eixo HPG), suprime a secreção de gonadotrofinas , hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) e suprime a produção de hormônio sexual , bem como gameta produção ou maturação nas gônadas . Um estudo de inibição da ovulação em mulheres descobriu que 5 mg / dia de SF oral foi 92% eficaz, com a ovulação ocorrendo em apenas um único ciclo. DES suprime consistentemente os níveis de testosterona em homens na faixa de castração (<50 ng / dL) dentro de 1 a 2 semanas em doses de 3 mg / dia e acima. Por outro lado, uma dosagem de 1 mg / dia de DES é incapaz de suprimir totalmente os níveis de testosterona na faixa de castração em homens, que, em vez disso, costuma se estabilizar logo acima dos níveis de castração (> 50 ng / dL). No entanto, também foi relatado que 1 mg / dia de SF resulta em supressão de aproximadamente 50% dos níveis de testosterona, embora com ampla variabilidade interindividual . Tem sido dito que doses de DES de menos de 1 mg / dia não têm efeito sobre os níveis de testosterona. No entanto, verificou-se que a adição de uma dosagem "extremamente baixa" de 0,1 mg / dia de DES ao acetato de ciproterona resulta em um efeito antigonadotrópico sinérgico e suprime os níveis de testosterona na faixa de castração em homens. DES em 3 mg / dia tem supressão de testosterona semelhante a uma dose de 300 mg / dia, sugerindo que a supressão dos níveis de testosterona é máxima em 3 mg / dia.

Outras atividades

Além dos ERs, um estudo in vitro descobriu que o DES também possui atividade, embora relativamente fraca, em uma variedade de outros receptores de hormônios esteróides . Enquanto o estudo encontrou valores de EC ₅₀ de 0,18 nM e 0,06 nM de DES para o ERα e ERβ, respectivamente, o medicamento apresentou atividade glicocorticóide significativa a uma concentração de 1 μM que ultrapassou a de dexametasona 0,1 nM , bem como antagonismo significativo do receptores de andrógeno , progesterona e mineralocorticóide (75%, 85% e 50% de inibição da estimulação de controle positivo, respectivamente, todos a uma concentração de 1 μM). Ele também mostrou cerca de 25% de inibição da ativação de PPARγ e LXRα a uma concentração de 10 μM. Os pesquisadores afirmaram que, até onde sabem, eles foram os primeiros a relatar tais ações de DES, e hipotetizaram que essas ações poderiam estar envolvidas nos efeitos clínicos de DES, por exemplo, no câncer de próstata (notadamente em que particularmente alto dosagens de DES são empregadas). No entanto, eles também observaram que a importância das atividades requer um estudo mais aprofundado em modelos animais em doses farmacologicamente relevantes.

DES foi identificado como um antagonista de todos os três isotipos dos receptores relacionados ao estrogênio (ERRs), ERRα , ERRβ e ERRγ . A inibição pela metade do máximo ocorre a uma concentração de cerca de 1 μM.

Farmacocinética

DES é bem absorvido com administração oral . Com uma dosagem oral de 1 mg / dia de DES, os níveis plasmáticos de DES em 20 horas após a última dose variaram entre 0,9 e 1,9 ng / mL (3,4 a 7,1 nmol / L). A administração sublingual de DES parece ter aproximadamente a mesma potência estrogênica do DES oral em mulheres. O SF intrauterino foi estudado para o tratamento da hipoplasia uterina . Acredita-se que o DES oral tenha cerca de 17 a 50% da potência estrogênica clínica do DES por injeção.

A meia-vida de distribuição do DES é de 80 minutos. Não tem afinidade para SHBG ou globulina de ligação a corticosteroides e , portanto, não está ligada a essas proteínas na circulação. A ligação do DES às proteínas plasmáticas é superior a 95%.

A hidroxilação dos anéis aromáticos do DES e a subsequente conjugação das cadeias laterais de etila são responsáveis ​​por 80 a 90% do metabolismo do DES , enquanto a oxidação é responsável pelos 10 a 20% restantes e é dominada por reações de conjugação. A conjugação de DES consiste em glucuronidação , enquanto a oxidação inclui desidrogenação em ( Z , Z ) -dienestrol . O medicamento também é conhecido por produzir paroxipropiona como metabólito . O DES produz intermediários reativos do tipo quinona transitórios que causam danos celulares e genéticos , o que pode ajudar a explicar os efeitos carcinogênicos conhecidos do DES em humanos. No entanto, outra pesquisa indica que os efeitos tóxicos do DES podem ser simplesmente devido à superativação dos ERs. Em contraste com o estradiol , os grupos hidroxila do DES não sofrem oxidação em um equivalente semelhante à estrona .

A meia-vida de eliminação do DES é de 24 horas. Os metabólitos do DES são excretados na urina e nas fezes .

Química

Estruturas químicas do estradiol e DES. Observe a preservação dos dois grupos hidroxila no DES e a distância semelhante entre eles em relação ao estradiol, o que é notável quando se considera que o DES foi descoberto acidentalmente.

DES pertence à stilbestrol (4,4'-di-hidroxi estilbeno grupo de compostos). É um análogo de anel aberto não esteróide do estradiol estrogênio esteróide . O DES pode ser preparado a partir do anetol , que também é fracamente estrogênico. O anetol foi desmetilado para formar anol e anol, então espontaneamente dimerizado em dianol e hexestrol , com o DES sendo posteriormente sintetizado por meio de modificação estrutural do hexestrol. Conforme mostrado pela cristalografia de raios-X , as dimensões moleculares do DES são quase idênticas às do estradiol, particularmente no que diz respeito à distância entre os grupos hidroxila terminais .

História

Síntese

DES foi sintetizado pela primeira vez no início de 1938 por Leon Golberg, então um estudante graduado de Sir Robert Robinson no Laboratório Dyson Perrins da Universidade de Oxford . A pesquisa de Golberg foi baseada no trabalho de Wilfrid Lawson no Courtauld Institute of Biochemistry, (liderado por Sir Edward Charles Dodds no Middlesex Hospital Medical School agora parte do University College London ). Um relatório de sua síntese foi publicado na Nature em 5 de fevereiro de 1938.

A pesquisa do DES foi financiada pelo Conselho de Pesquisa Médica do Reino Unido (MRC) , que tinha uma política contra o patenteamento de medicamentos descobertos com fundos públicos. Por não ter sido patenteado, o DES foi produzido por mais de 200 empresas farmacêuticas e químicas em todo o mundo.

Uso clínico

DES foi comercializado pela primeira vez para uso médico em 1939. Foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em 19 de setembro de 1941, em comprimidos de até 5 mg para quatro indicações: vaginite gonorréica , vaginite atrófica , sintomas da menopausa e supressão da lactação pós-parto para prevenir o ingurgitamento mamário. A indicação de vaginite gonorréica foi abandonada quando o antibiótico penicilina se tornou disponível. Desde o seu início, a droga foi altamente controversa.

Em 1941, Charles Huggins e Clarence Hodges, da Universidade de Chicago, descobriram que o benzoato de estradiol e o DES são as primeiras drogas eficazes para o tratamento do câncer de próstata metastático . DES foi o primeiro medicamento contra o câncer.

Orquiectomia ou DES ou ambos foram o tratamento inicial padrão para câncer de próstata avançado sintomático por mais de 40 anos, até que o agonista do GnRH leuprorelina foi encontrado para ter eficácia semelhante ao DES sem efeitos estrogênicos e foi aprovado em 1985.

Desde a década de 1940 até o final de 1980, DES foi aprovado pela FDA como terapia de reposição hormonal para a deficiência de estrogênio estados como dysgenesis ovário , falência ovariana prematura , e após ooforectomia .

Na década de 1940, o DES foi usado off-label para prevenir resultados adversos na gravidez em mulheres com histórico de aborto espontâneo. Em 1º de julho de 1947, o FDA aprovou o uso de DES para esta indicação. A primeira aprovação foi concedida à Bristol-Myers Squibb , permitindo o uso de comprimidos de 25 mg (e mais tarde 100 mg) de DES durante a gravidez. As aprovações foram concedidas a outras empresas farmacêuticas no final do mesmo ano. O regime recomendado começou com 5 mg por dia na sétima e oitava semanas de gravidez (do primeiro dia do último período menstrual), aumentou 5 mg por dia a cada duas semanas até a 14ª semana e, em seguida, aumentou 5 mg por semana por dia de 25 mg por dia na 15ª semana a 125 mg por dia na 35ª semana de gravidez. O DES foi originalmente considerado eficaz e seguro tanto para a mulher grávida quanto para o bebê em desenvolvimento. Foi comercializado de forma agressiva e prescrito rotineiramente. As vendas atingiram o pico em 1953.

No início dos anos 1950, um ensaio clínico duplo-cego na Universidade de Chicago avaliou os resultados da gravidez em mulheres que foram designadas para receber ou não DES. O estudo não mostrou nenhum benefício em tomar DES durante a gravidez; os resultados adversos da gravidez não foram reduzidos nas mulheres que receberam DES. No final da década de 1960, seis dos sete principais livros de obstetrícia diziam que o DES era ineficaz na prevenção de aborto espontâneo.

Apesar da ausência de evidências que apoiem o uso de DES para prevenir resultados adversos da gravidez, o DES continuou a ser administrado a mulheres grávidas durante a década de 1960. Em 1971, um relatório publicado no New England Journal of Medicine mostrou uma provável ligação entre o DES e o adenocarcinoma de células claras vaginais em meninas e mulheres jovens que foram expostas a essa droga no útero . Mais tarde, no mesmo ano, o FDA enviou um Boletim de Medicamentos do FDA a todos os médicos norte-americanos aconselhando contra o uso de DES em mulheres grávidas. O FDA também removeu a prevenção de aborto espontâneo como uma indicação para o uso de DES e acrescentou a gravidez como uma contra-indicação para o uso de DES. Em 5 de fevereiro de 1975, o FDA ordenou a retirada dos comprimidos de 25 mg e 100 mg de DES, a partir de 18 de fevereiro de 1975. O número de pessoas expostas ao DES durante a gravidez ou no útero durante o período de 1940 a 1971 é desconhecido, mas pode ser até 2 milhões nos Estados Unidos. DES também foi usado em outros países, principalmente na França, Holanda e Grã-Bretanha.

Dos anos 1950 até o início dos anos 1970, o DES foi prescrito para meninas pré-púberes para iniciar a puberdade e, assim, interromper o crescimento fechando as placas de crescimento nos ossos. Apesar de sua clara ligação com o câncer, os médicos continuaram a recomendar o hormônio para "excesso de altura".

Em 1960, descobriu-se que o DES era mais eficaz do que os andrógenos no tratamento do câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa. DES foi o tratamento hormonal de escolha para câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa até 1977, quando o FDA aprovou o tamoxifeno , um modulador seletivo do receptor de estrogênio com eficácia semelhante ao DES, mas com menos efeitos colaterais.

Várias fontes da literatura médica nas décadas de 1970 e 1980 indicam que o DES era usado como um componente da terapia hormonal para mulheres trans .

Em 1973, em uma tentativa de restringir o uso off-label de DES como um anticoncepcional pós - coito (que se tornou prevalente em muitos serviços de saúde universitários após a publicação de um estudo influente em 1971 no JAMA ) para situações de emergência, como estupro, um Boletim de Medicamentos da FDA foi enviado a todos os médicos e farmacêuticos dos EUA que disseram que o FDA aprovou, sob condições restritas, o uso de anticoncepcionais pós-coito de DES.

Em 1975, o FDA disse que não tinha realmente dado (e nunca deu) aprovação a qualquer fabricante para comercializar DES como um anticoncepcional pós-coito, mas aprovaria essa indicação para situações de emergência, como estupro ou incesto, se um fabricante fornecesse rotulagem ao paciente e especial embalagem conforme estabelecido em uma regra final da FDA publicada em 1975. Para desencorajar o uso off-label de DES como um anticoncepcional pós-coito, o FDA em 1975 removeu os comprimidos de DES 25 mg do mercado e ordenou a rotulagem de doses mais baixas (5 mg e menos ) de DES ainda aprovado para outras indicações alterado para declarar: "Este medicamento não deve ser usado como um anticoncepcional pós-coito" em letras maiúsculas na primeira linha do folheto informativo de prescrição do médico e em um local proeminente e visível do recipiente e etiqueta da caixa. Na década de 1980, o uso off-label do regime de Yuzpe de certas pílulas anticoncepcionais orais combinadas regulares substituiu o uso off-label de DES como anticoncepcional pós-coito.

Em 1978, o FDA removeu a supressão da lactação pós-parto para prevenir o ingurgitamento mamário de suas indicações aprovadas para DES e outros estrogênios. Na década de 1990, as únicas indicações aprovadas para DES eram o tratamento do câncer de próstata avançado e o tratamento do câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa. O último fabricante de DES nos Estados Unidos, a Eli Lilly , parou de fabricá- lo e comercializá-lo em 1997.

Ações judiciais

Na década de 1970, a publicidade negativa em torno da descoberta dos efeitos de longo prazo do DES resultou em uma enorme onda de processos judiciais nos Estados Unidos contra seus fabricantes. Isso culminou em uma decisão histórica de 1980 da Suprema Corte da Califórnia , Sindell v. Abbott Laboratories , na qual o tribunal impôs uma presunção refutável de responsabilidade de participação de mercado sobre todos os fabricantes de DES, proporcional à sua participação no mercado no momento em que o medicamento era consumido pela mãe de um reclamante em particular.

Uma ação foi movida no Tribunal Federal de Boston por 53 filhas de DES, que afirmam que seus cânceres de mama foram resultado da prescrição de DES a suas mães durante a gravidez. Seus casos sobreviveram a uma audiência de Daubert . Em 2013, as irmãs Fecho que iniciaram o litígio do link câncer de mama / DES concordaram com um valor de acordo não revelado no segundo dia de julgamento. Os restantes litigantes receberam vários acordos.

O grupo de defesa DES Action USA ajudou a fornecer informações e suporte para pessoas expostas ao DES envolvidas em ações judiciais.

Sociedade e cultura

Alan Turing , o criptógrafo inovador, fundador da ciência da computação e computadores programáveis, que também propôs o modelo teórico real da morfogênese biológica , foi forçado a usar este medicamento para induzir a castração química como um "tratamento" punitivo para o comportamento homossexual, pouco antes de ele morreu em circunstâncias ambíguas.

James Herriot descreve um caso relacionado ao tratamento do tumor testicular de células de Sertoli de um cão pequeno em seu livro de 1974, All Things Bright and Beautiful . Herriot decidiu prescrever uma dose alta do novo medicamento Stilboestrol para o tumor recorrente, com o divertido efeito colateral de que o cão macho se tornou "atraente para outros cães machos", que seguiram o terrier pela aldeia por algumas semanas. Herriot comenta na história que ele sabia que "Dizia-se que a nova droga tinha um efeito feminilizante, mas certamente não tanto".

Uso veterinário

Incontinência canina

O DES tem sido muito bem-sucedido no tratamento da incontinência canina feminina decorrente do controle insuficiente do esfíncter. Ele ainda está disponível nas farmácias de manipulação e, na dose baixa (1 mg), não tem as propriedades carcinogênicas que eram tão problemáticas em humanos. Geralmente é administrado uma vez por dia durante sete a dez dias e, em seguida, uma vez por semana, conforme necessário.

Promoção do crescimento da pecuária

O maior uso de DES foi na pecuária, usado para melhorar a conversão alimentar de bovinos e aves. Durante a década de 1960, o DES era usado como hormônio do crescimento nas indústrias de carne bovina e avícola. Posteriormente, foi descoberto que causava câncer em 1971, mas não foi eliminado até 1979. Embora o DES tenha sido descoberto como prejudicial aos seres humanos, seu uso veterinário não foi interrompido imediatamente. Em 2011, o DES ainda estava sendo usado como um promotor de crescimento em animais ou peixes terrestres em algumas partes do mundo, incluindo a China.

Referências

Leitura adicional

links externos

• Dietilestilbestrol (DES) e Instituto Nacional do Câncer do Câncer
• DES Update dos Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças
• Organização nacional de consumidores DES Action USA que fornece informações abrangentes para indivíduos expostos ao DES
• DES Booklets do US National Institutes of Health (por volta de 1980)
• DES Follow-up Study Estudo de longo prazo do National Cancer Institute de pessoas expostas a DES (incluindo o Projeto DES-AD)
• Registro DES da Universidade de Chicago de pacientes com CCA (adenocarcinoma de células claras) da vagina e / ou colo do útero
• DES Diethylstilbestrol Fornece recursos e links de mídia social para conscientização geral sobre DES