PELP-1 - PELP-1
Proteína 1 rica em prolina, ácido glutâmico e leucina (PELP1) também conhecida como moduladora da atividade não genômica do receptor de estrogênio (MNAR) e o fator de transcrição HMX3 é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene PELP1 . é um corepressor transcricional para receptores nucleares como os receptores de glicocorticóides e um coativador para receptores de estrogênio .
A proteína 1 rica em prolina, ácido glutâmico e leucina (PELP1) é co- reguladora da transcrição e modula funções de vários receptores hormonais e fatores de transcrição . PELP1 desempenha papéis essenciais na sinalização hormonal, progressão do ciclo celular e biogênese ribossomal . A expressão de PELP1 é regulada positivamente em vários cânceres; sua desregulação contribui para a resistência à terapia hormonal e metástases; portanto, PELP1 representa um novo alvo terapêutico para muitos tipos de câncer.
Gene
PELP1 está localizado no cromossomo 17p13.2 e PELP1 é expresso em uma ampla variedade de tecidos; seus níveis de expressão mais elevados são encontrados no cérebro, testículos, ovários e útero. Atualmente, existem duas isoformas conhecidas (3,8 Kb longos e 3,4 Kb curtos) e a isoforma curta é amplamente expressa em células cancerosas.
Estrutura
A proteína PELP1 codifica uma proteína de 1130 aminoácidos e exibe localização citoplasmática e nuclear dependendo do tecido. PELP1 carece de atividade enzimática conhecida e funciona como uma proteína de andaime. Ele contém 10 caixas que interagem com NR (motivos LXXLL) e funciona como um co-regulador de vários receptores nucleares por meio de seus motivos LXXLL, incluindo ESR1 , ESR2 , ERR-alfa , PR , GR , AR e RXR . PELP1 também funciona como um co-regulador de vários outros fatores de transcrição, incluindo AP1 , SP1 , NFkB , STAT3 e FHL2 .
PELP1 tem um domínio de ligação de histona e interage com complexos modificadores da cromatina, incluindo CBP / p300 , histona desacetilase 2 , histonas , SUMO2 , desmetilase 1 específica de lisina ( KDM1 ), PRMT6 e CARM1 . PELP1 também interage com reguladores do ciclo celular, como pRb . E2F1 e p53 .
PELP1 é fosforilado por sinais hormonais e do fator de crescimento. O estado de fosforilação de PELP1 também é influenciado pela progressão do ciclo celular e é um substrato de CDKs. Além disso, PELP1 é fosforilado por cinases induzidas por danos no DNA ( ATM , ATR , DNA-PKcs ).
Função
PELP1 funciona como um coativador de vários NRs e regula os genes envolvidos na proliferação e progressão do câncer. PELP1 melhora as funções de transcrição de ESR1, ESR2, AR, GR, E2F e STAT3. PELP1 participa da ativação de ações extra-nucleares de ESR1 por acoplamento de ESR1 com Src quinase PI3K STAT3 ILK1 e mTOR PELP1 participa da proliferação celular mediada por E2 e é um substrato dos complexos CDK4 / ciclina D1, CDK2 / ciclina E e CDK2 / ciclina A. Estudos usando o modelo de camundongos TG sugeriram a existência de uma alça autócrina envolvendo o eixo CDK-ciclina D1-PELP1 na promoção da tumorigênese mamária
PELP1 tem um domínio de ligação de histona; funciona como um leitor de modificações de histonas, interage com modificadores epigenéticos como HDAC2, KDM1, PRMT6, CARM1; e facilita a ativação de genes envolvidos na proliferação e progressão do câncer. PELP1 modula a expressão de miRs, alterações epigenéticas mediadas por PELP1 desempenham um papel importante na expressão de miR de regulação e muitos dos miRS mediados por PELP1 estão envolvidos na promoção de metástases. O PELP1 é necessário para uma resposta ótima ao dano ao DNA, é fosforilado por quinases DDR e é importante para a função de coativação do p53. PELP1 também interage com MTp53, regula seu recrutamento e altera a expressão do gene alvo MTp53. A depleção de PELP1 contribui para o aumento da estabilidade de E2F1. PELP1 se liga ao RNA e participa do splicing do RNA. O genoma regulado por PELP1 inclui várias isoformas unicamente spliced. Estudos mecanísticos mostraram que a interação de PELP1 com a arginina metiltransferase PRMT6 desempenha um papel no splicing de RNA.
PELP1 desempenha papéis críticos na síntese da subunidade ribossômica 60S e na transcrição do RNA ribossômico. O complexo associado a SENP3 compreendendo PELP1, TEX10 e WDR18 está envolvido na maturação e liberação nucleolar da grande subunidade ribossômica. A conjugação / desconjugação SUMO de PELP1 controla sua associação dinâmica com AAA ATPase MDN1, um fator chave da remodelação pré-60S. A modificação de PELP1 promove o recrutamento de MDN1 para partículas pré-60S, enquanto a desUMOilação é necessária para liberar MDN1 e PELP1 de pré-ribossomos.
PELP1 é amplamente expresso em muitas regiões do cérebro, incluindo o hipocampo, hipotálamo e córtex cerebral. PELP1 interage com ESR1, Src, PI3K e GSK3β no cérebro. É essencial para a sinalização extra-nuclear mediada por E2 após isquemia cerebral global. PELP1 desempenha um papel essencial na rápida sinalização extranuclear mediada por E2, neuroproteção e função cognitiva no cérebro. A capacidade de E2 de exercer efeitos antiinflamatórios foi perdida em camundongos knockout específicos para o prosencéfalo PELP1, indicando um papel chave para PELP1 na sinalização antiinflamatória de E2.
PELP1 é um proto-oncogene que fornece às células cancerosas uma vantagem distinta de crescimento e sobrevivência. PELP1 interage com várias enzimas que modulam o citoesqueleto, a migração celular e a metástase. A desregulação de PELP1 in vivo promove o desenvolvimento de hiperplasia da glândula mamária e carcinoma. PELP1 está implicado na progressão de neoplasias de mama, endométrio, ovário, próstata salivar, pulmão, pâncreas e cólon.
A sinalização PELP1 contribui para a resistência à terapia hormonal. A localização alterada de PLP1 contribui para a resistência ao tamoxifeno por meio da ativação excessiva da via AKT e o PELP1 citoplasmático induz as vias de sinalização que convergem em ERRγ para promover a sobrevivência celular na presença de tamoxifeno. AR, PELP1 e Src formam complexos constitutivos em células modelo de neoplasias da próstata que exibem independência de andrógeno. A localização citoplasmática de PELP1 regula positivamente IKKε pró-tumorigênica e secretam sinais inflamatórios que, por meio da ativação de macrófagos parácrinos, regulam o fenótipo migratório associado à iniciação do câncer de mama.
Significado clínico
PELP1 é um proto-oncogene que fornece às células cancerosas uma vantagem distinta de crescimento e sobrevivência. A superexpressão de PELP1 foi relatada em muitos cânceres. A expressão de PELP1 é um preditor prognóstico independente de menor sobrevida específica do câncer de mama e intervalo livre de doença. Os pacientes cujos tumores tinham níveis elevados de PELP1 citoplasmático exibiram uma tendência de responder mal ao tamoxifeno e os tumores desregulados de PELP1 respondem aos inibidores da quinase Src e mTOR. O tratamento de xenoenxertos de câncer de mama e ovário com formulações lipossomais de PELP1-siRNA-DOPC revelou que o knockdown de PELP1 reduz significativamente o crescimento do tumor. Esses resultados forneceram a prova inicial de que PELP1 é um alvo terapêutico genuíno. Dados emergentes apóiam um papel central para PELP1 e suas interações proteína-proteína direta na progressão do câncer. Uma vez que PELP1 carece de atividade enzimática conhecida, os medicamentos que têm como alvo as interações de PELP1 com outras proteínas devem ter utilidade clínica. Estudos recentes descreveram um inibidor (D2) que bloqueia as interações de PELP1 com AR. Uma vez que PELP1 interage com modificações de histonas e enzimas epigenéticas, as drogas que têm como alvo enzimas modificadoras epigenéticas podem ser úteis no direcionamento de tumores desregulados PELP1.
Notas
Referências
links externos
- Proteína PELP1, humana na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos. Cabeçalhos de Assuntos Médicos (MeSH)
- NURSA PELP1: Becnel LB. "PELP1". NURSA Molecules . doi : 10.1621 / R4YCCU4W9S .