Receptor de progesterona - Progesterone receptor
O receptor de progesterona ( PR ), também conhecido como NR3C3 ou receptor nuclear da subfamília 3, grupo C, membro 3, é uma proteína encontrada no interior das células. É ativado pelo hormônio esteróide progesterona .
Em humanos, o PR é codificado por um único gene PGR que reside no cromossomo 11q 22, ele tem duas isoformas, PR-A e PR-B , que diferem em seu peso molecular. O PR-B é o regulador positivo dos efeitos da progesterona, enquanto o PR-A serve para antagonizar os efeitos do PR-B.
Mecanismo
A progesterona é necessária para induzir os receptores de progesterona. Quando nenhum hormônio de ligação está presente, o terminal carboxila inibe a transcrição . A ligação a um hormônio induz uma mudança estrutural que remove a ação inibitória. Os antagonistas da progesterona impedem a reconfiguração estrutural.
Depois que a progesterona se liga ao receptor, segue- se a reestruturação com dimerização e o complexo entra no núcleo e se liga ao DNA . Aí ocorre a transcrição, resultando na formação de RNA mensageiro que é traduzido pelos ribossomos para produzir proteínas específicas.
Estrutura
Receptor de progesterona, N-terminal | |||||||||
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Identificadores | |||||||||
Símbolo | Progest_rcpt_N | ||||||||
Pfam | PF02161 | ||||||||
InterPro | IPR000128 | ||||||||
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Em comum com outros receptores de esteróides, o receptor de progesterona tem um domínio regulatório N-terminal , um domínio de ligação de DNA , uma seção de dobradiça e um domínio de ligação de ligante C-terminal . Uma função especial de ativação da transcrição (TAF), chamada TAF-3, está presente no receptor B de progesterona, em um segmento B a montante (BUS) no terminal de aminoácido. Este segmento não está presente no receptor-A.
Isoformas
Conforme demonstrado em camundongos com deficiência de receptor de progesterona, os efeitos fisiológicos da progesterona dependem completamente da presença do receptor de progesterona humano (hPR), um membro da superfamília de receptores de esteróides de receptores nucleares. O gene humano de cópia única (hPR) usa promotores separados e locais de início da tradução para produzir duas isoformas, hPR-A e -B, que são idênticas, exceto por 165 aminoácidos adicionais presentes apenas no terminal N de hPR-B. Embora o hPR-B compartilhe muitos domínios estruturais importantes com o hPR-A, eles são, na verdade, dois fatores de transcrição funcionalmente distintos, mediando seus próprios genes de resposta e efeitos fisiológicos com pouca sobreposição. A ablação seletiva de PR-A em um modelo de camundongo, resultando na produção exclusiva de PR-B, revelou inesperadamente que PR-B contribui para, em vez de inibir, a proliferação de células epiteliais em resposta ao estrogênio sozinho e na presença de progesterona e estrogênio . Esses resultados sugerem que, no útero, a isoforma PR-A é necessária para se opor à proliferação induzida por estrogênio, bem como à proliferação dependente de PR-B.
Polimorfismos funcionais
Seis locais variáveis, incluindo quatro polimorfismos e cinco haplótipos comuns, foram identificados no gene PR humano. Um polimorfismo da região promotora, + 331G / A, cria um local de início de transcrição único. Ensaios bioquímicos mostraram que o polimorfismo + 331G / A aumenta a transcrição do gene PR, favorecendo a produção de hPR-B em uma linha celular de câncer endometrial Ishikawa.
Vários estudos não mostraram nenhuma associação entre o gene receptor de progesterona + polimorfismos 331G / A e cânceres de mama ou endometrial. No entanto, esses estudos de acompanhamento careciam do tamanho da amostra e do poder estatístico para fazer quaisquer conclusões definitivas, devido à raridade do SNP + 331A. Atualmente, não se sabe se algum polimorfismo neste receptor é significativo para o câncer. Um estudo de 21 populações não europeias identificou dois marcadores no haplótipo PROGINS do gene PR como positivamente correlacionados com câncer de ovário e de mama.
Estudos animais
Desenvolvimento
Verificou-se que camundongos knockout do PR têm desenvolvimento lobuloalveolar severamente prejudicado das glândulas mamárias , bem como desenvolvimento ductal mamário atrasado, mas de outra forma normal, na puberdade .
Comportamento
Durante a vida perinatal do roedor, o receptor de progesterona (PR) é conhecido por ser transitoriamente expresso na área tegmental ventral (VTA) e no córtex pré-frontal medial (mPFC) da via dopaminérgica mesocortical. A atividade de PR durante este período de tempo impacta o desenvolvimento da inervação dopaminérgica do mPFC do VTA. Se a atividade PR for alterada, uma mudança na inervação dopaminérgica do mPFC é observada e a tirosina hidroxilase (TH), a enzima limitadora da taxa de síntese de dopamina, no VTA também será afetada. A expressão de TH nesta área é um indicador de atividade dopaminérgica, que se acredita estar envolvida no desenvolvimento normal e crítico de comportamentos cognitivos complexos que são mediados pela via dopaminérgica mesocortical, como memória de trabalho, atenção, inibição comportamental e flexibilidade cognitiva.
A pesquisa mostrou que quando um antagonista de PR, como RU 486, é administrado a ratos durante o período neonatal, diminui a densidade de células imunorreativas de tirosina hidroxilase (TH-ir), um forte co-expressor com imunorreatividade de PR (PR-ir), é visto no mPFC de roedores jovens. Mais tarde, na idade adulta, níveis diminuídos de TH-ir no VTA também são mostrados. Esta alteração na expressão da fibra TH-ir, um indicador de atividade dopaminérgica alterada resultante da administração de antagonista de PR neonatal, demonstrou prejudicar o desempenho posterior em tarefas que medem a inibição comportamental e a impulsividade, bem como a flexibilidade cognitiva na idade adulta. Dificuldades de flexibilidade cognitiva semelhantes também foram observadas em camundongos nocaute de PR como resultado da redução da atividade dopaminérgica no VTA.
Por outro lado, quando um agonista de PR, como o caproato de 17α-hidroxiprogesterona, é administrado a roedores durante a vida perinatal, conforme a via dopaminérgica mesocortical está se desenvolvendo, a inervação dopaminérgica do mPFC aumenta. Como resultado, a densidade da fibra TH-ir também aumenta. Curiosamente, esse aumento nas fibras TH-ir e na atividade dopaminérgica também está relacionado ao comprometimento da flexibilidade cognitiva com aumento da perseveração mais tarde na vida.
Em combinação, essas descobertas sugerem que a expressão de PR durante o desenvolvimento inicial afeta o funcionamento cognitivo posterior em roedores. Além disso, parece que os níveis anormais de atividade PR durante este período crítico de desenvolvimento da via dopaminérgica mesocortical podem ter efeitos profundos em circuitos neurais comportamentais específicos envolvidos na formação de comportamento cognitivo complexo posterior.
Ligantes
Agonistas
- Endógenas progestogénios (por exemplo, progesterona )
- Progestogênios sintéticos (por exemplo, noretisterona , levonorgestrel , acetato de medroxiprogesterona , acetato de megestrol , didrogesterona , drospirenona )
Misturado
- Os moduladores do receptor da progesterona selectivo (por exemplo, acetato de ulipristal , etilo telapristone , vilaprisan , asoprisnil , asoprisnil ecamate )
Antagonistas
- Antiprogestogênios (por exemplo, mifepristone , aglepristone , onapristone , lonaprisan , lilopristone , toripristone )
Interações
Foi demonstrado que o receptor de progesterona interage com:
Veja também
- Receptor de progesterona de membrana
- Modulador seletivo do receptor de progesterona
- Fitoprogestogênio
Referências
Leitura adicional
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links externos
- Receptores de progesterona + nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)