Clomifeno - Clomifene

Clomifeno

Dados clínicos
Nomes comerciais	Clomid, Serophene, outros
Outros nomes	Clomifeno; Cloramifeno; Cloramifeno; MRL-41; MRL / 41; NSC-35770
AHFS / Drugs.com	Monografia
Categoria de gravidez
Vias de administração	Pela boca
Aula de drogas	Modulador seletivo do receptor de estrogênio ; Progonadotrofina
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade	Alto (> 90%)
Metabolismo	Fígado (com circulação enterohepática )
Meia-vida de eliminação	5-6 dias
Excreção	Principalmente fezes , algumas na urina
Identificadores
Nome IUPAC ( E , Z ) -2- (4- (2-cloro-1,2-difeniletenil) fenoxi) - N , N- dietiletanamina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.011.826
Dados químicos e físicos
Fórmula	C 26 H 28 Cl N O
Massa molar	405,966 g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
SORRISOS ClC (c1ccccc1) = C (c2ccc (OCCN (CC) CC) cc2) c3ccccc3
InChI InChI = 1S / C26H28ClNO / c1-3-28 (4-2) 19-20-29-24-17-15-22 (16-18-24) 25 (21-11-7-5-8-12- 21) 26 (27) 23-13-9-6-10-14-23 / h5-18H, 3-4,19-20H2,1-2H3 Y Chave: GKIRPKYJQBWNGO-UHFFFAOYSA-N Y
NY (o que é isso?) (verificar)

O clomifeno , também conhecido como clomifeno , é um medicamento usado para tratar a infertilidade em mulheres que não ovulam , incluindo aquelas com síndrome dos ovários policísticos . O uso resulta em uma chance maior de gêmeos . É tomado por via oral uma vez ao dia, com um curso de tratamento que geralmente dura 5 dias.

Os efeitos colaterais comuns incluem dor pélvica e ondas de calor . Outros efeitos colaterais podem incluir alterações na visão, vômitos, dificuldade para dormir, câncer de ovário e convulsões . Não é recomendado em pessoas com doença hepática , sangramento vaginal anormal de causa desconhecida ou que estejam grávidas . O clomifeno faz parte da família de medicamentos do modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) e é um medicamento não esteróide. Ele age causando a liberação de GnRH pelo hipotálamo e, subsequentemente, gonadotrofina da pituitária anterior .

O clomifeno foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em 1967. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde , na categoria "Indutores de ovulação" (Lista Complementar). Sua introdução deu início à era da tecnologia de reprodução assistida .

O clomifeno (particularmente o isômero enclomifeno purificado) também demonstrou ter uma poderosa capacidade de aumentar ou restaurar os níveis de testosterona em homens hipogonadais.

Usos médicos

Indução de ovulação

O clomifeno é uma das várias alternativas para indução da ovulação em pessoas inférteis devido à anovulação ou oligoovulação . Faltam evidências para o uso de clomifeno em pessoas inférteis sem motivo conhecido. Nesses casos, os estudos observaram uma taxa clínica de gravidez de 5,6% por ciclo com tratamento com clomifeno vs. 1,3% –4,2% por ciclo sem tratamento.

O momento adequado do medicamento é importante; deve ser tomado a partir do quinto dia do ciclo e deve haver relações sexuais frequentes .

Os procedimentos a seguir podem ser usados ​​para monitorar os ciclos induzidos:

• Monitoramento folicular com ultrassom vaginal , começando 4–6 dias após a última pílula. A ultrassonografia transvaginal em série pode revelar o tamanho e o número de folículos em desenvolvimento. Também pode fornecer evidências presuntivas de ovulação, como o colapso súbito do folículo pré-ovulatório e um aumento no volume de líquido na bolsa retouterina . Após a ovulação, pode revelar sinais de luteinização , como perda de margens foliculares claramente definidas e aparecimento de ecos internos.
• Séricos de estradiol níveis, começando 4-6 dias após o último comprimido
• Teste pós-coito 1–3 dias antes da ovulação para verificar se há pelo menos 5 espermatozoides progressivos por HPF
• Adequação do pico de LH pelos testes de pico de LH na urina 3 a 4 dias após a última pílula de clomifeno
• Progesterona lútea média, com pelo menos 10 ng / ml 7–9 dias após a ovulação sendo considerada adequada.

Repita a dosagem: Este curso de tratamento de 5 dias pode ser repetido a cada 30 dias. A dosagem pode ser aumentada em incrementos de 50 mg em ciclos subsequentes até que a ovulação seja atingida. Não é recomendado pelo fabricante o uso de clomifeno por mais de 6 ciclos.

Não é mais recomendado realizar um exame de ultrassom para excluir qualquer aumento ovariano residual significativo antes de cada novo ciclo de tratamento.

Outros usos

O clomifeno também tem sido usado com outras tecnologias de reprodução assistida para aumentar as taxas de sucesso dessas outras modalidades.

O clomifeno é algumas vezes usado no tratamento do hipogonadismo masculino como uma alternativa à terapia de reposição de testosterona . O medicamento tem sido usado na dosagem de 20 a 50 mg três vezes por semana a uma vez ao dia para essa indicação. Foi descoberto que aumenta os níveis de testosterona em 2 a 2,5 vezes em homens hipogonadais nessas dosagens. Apesar do uso de questionários em estudos comparadores de reposição de testosterona ser questionado, o menor custo do clomifeno, benefícios terapêuticos e maior valor para a melhora do hipogonadismo foram observados.

O clomifeno consiste em dois estereoisômeros em proporções iguais: enclomifeno e zuclomifeno . O zuclomifeno possui propriedades pró-estrogênicas, enquanto o enclomifeno é pró-androgênico, ou seja, promove a produção de testosterona por meio da estimulação do eixo HPG . Por esta razão, o isômero enclomifeno purificado foi encontrado para ser duas vezes mais eficaz no aumento da testosterona em comparação com a mistura padrão de ambos os isômeros. Além disso, o enclomifeno tem meia - vida de apenas 10 horas, mas o zuclomifeno tem meia-vida de 30 dias - portanto, se o objetivo é aumentar a testosterona, tomar clomifeno regular pode produzir efeitos pró-estrogênicos muito mais duradouros do que efeitos pró-androgênicos.

O clomifeno tem sido usado no tratamento da ginecomastia . Verificou-se que é útil no tratamento de alguns casos de ginecomastia, mas não é tão eficaz quanto o tamoxifeno ou o raloxifeno para esta indicação. Ele tem mostrado resultados variáveis ​​para ginecomastia (provavelmente porque o isômero zuclomifeno é estrogênico) e, portanto, não é recomendado para o tratamento da doença. O isômero enclomifeno puro é provavelmente mais eficaz do que o clomifeno no tratamento da ginecomastia, devido à falta do isômero zuclomifeno (conforme observado acima).

Devido à sua longa meia-vida, o zuclomifeno pode ser detectado na urina por pelo menos 261 dias após a interrupção (261 dias após a interrupção com meia-vida de 30 dias, ainda há 0,24% do nível de pico de zuclomifeno sendo excretado, enquanto com meia-vida de 10 horas, o enclomifeno atinge o mesmo nível de 0,24% em menos de 4 dias).

Por causa de seu potencial para aumentar a testosterona, o clomifeno é listado como proibido para uso por esportistas competitivos, dentro e fora da competição, pela Agência Mundial Antidoping , na ausência de uma etiologia orgânica de hipogonadismo primário .

Contra-indicações

As contra-indicações incluem alergia ao medicamento, gravidez, problemas hepáticos anteriores, sangramento vaginal anormal de causa incerta, cistos ovarianos que não sejam devidos à síndrome do ovário policístico, problemas adrenais ou tireoidianos não controlados e tumores hipofisários .

Efeitos colaterais

A reação adversa medicamentosa mais comum associada ao uso de clomifeno (> 10% das pessoas) é o aumento do ovário reversível.

Os efeitos menos comuns (1–10% das pessoas) incluem sintomas visuais (visão turva, visão dupla , moscas volantes, sensibilidade ocular à luz , escotoma ), dores de cabeça, afrontamentos vasomotores (ou ondas de calor ), sensibilidade à luz e constrição pupilar, sangramento uterino anormal e / ou desconforto abdominal.

Os eventos adversos raros (<1% das pessoas) incluem: níveis elevados de triglicerídeos no sangue , inflamação do fígado , calvície reversível e / ou síndrome de hiperestimulação ovárica .

O clomifeno pode levar à ovulação múltipla, aumentando assim a chance de gêmeos (10% dos nascimentos em vez de ~ 1% na população em geral) e trigêmeos .

As taxas de defeitos congênitos e abortos espontâneos não parecem mudar com o uso de clomifeno para fertilidade. O clomifeno foi associado a anomalias hepáticas e a alguns casos de hepatotoxicidade .

Risco de câncer

Alguns estudos sugeriram que o clomifeno, se usado por mais de um ano, pode aumentar o risco de câncer de ovário . Este pode ser o caso apenas naquelas que nunca estiveram e não engravidaram. Os estudos subsequentes não conseguiram apoiar esses resultados.

Foi demonstrado que o clomifeno está associado a um risco aumentado de melanomas malignos e câncer de tireoide . O risco de câncer de tireoide não foi associado ao número de gestações que chegaram à viabilidade.

Farmacologia

Farmacodinâmica

Atividade moduladora seletiva do receptor de estrogênio

O clomifeno é um derivado do trifeniletileno não esteroidal que atua como um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM). Consiste em uma mistura racêmica de zuclomifeno (~ 38%) e enclomifeno (~ 62%), cada um com propriedades farmacológicas únicas . É um agonista e antagonista misto do receptor de estrogênio (RE). O clomifeno ativa o ERα no contexto de níveis basais de estrogênio baixos e bloqueia parcialmente o receptor no contexto de níveis basais de estrogênio elevados. Por outro lado, é um antagonista do ERβ . O clomifeno tem efeitos antiestrogênicos no útero . Existem poucas pesquisas clínicas sobre a influência do clomifeno em muitos tecidos-alvo, como lipídios , sistema cardiovascular e seios . Foram observados efeitos positivos do clomifeno nos ossos . Verificou-se que o clomifeno diminui os níveis do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) em mulheres.

O clomifeno é um ligante ER de longa ação , com retenção nuclear superior a 48 horas. O clomifeno é um pró - fármaco que está sendo ativado por vias metabólicas semelhantes , como o trifeniletileno SERMs tamoxifeno e toremifeno . A afinidade do clomifeno pelo ER em relação ao estradiol varia de 0,1 a 12% em diferentes estudos, que é semelhante à variação do tamoxifeno (0,06 a 16%). 4-hidroxiclomifeno, um dos principais metabólitos ativos do clomifeno, e afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno), um dos principais metabólitos ativos do tamoxifeno, mostram 89-251% e 41-246% da afinidade do estradiol pelo ER na mama humana MCF-7 células cancerosas , respectivamente. As afinidades ER dos isômeros de 4-hidroxiclomifeno foram 285% para ( E ) -4-hidroxiclomifeno e 16% para ( Z ) -4-hidroxiclomifeno em relação ao estradiol. O 4- hidroxi - N- desmetilclomifeno tem afinidade semelhante ao 4-hidroxiclomifeno para o RE. Em um estudo, as afinidades do clomifeno e seus metabólitos para o ERα foram ~ 100 nM para o clomifeno, ~ 2,4 nM para 4-hidroxiclomifeno, ~ 125 nM para N- desmetilclomifeno e ~ 1,4 nM para 4-hidroxi- N- desmetilclomifeno.

Embora o clomifeno tenha algum efeito estrogênico , acredita-se que a propriedade antiestrogênica seja a principal fonte para estimular a ovulação . O clomifeno parece agir principalmente no hipotálamo, onde esgota os REs hipotalâmicos e bloqueia o efeito de feedback negativo do estradiol endógeno circulante , que por sua vez resulta em um aumento na frequência de pulso do hormônio liberador de gonadotrofina hipotalâmico (GnRH) e nas concentrações circulantes do hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH).

No ciclo hormonal feminino fisiológico normal, 7 dias após a ovulação , altos níveis de estrogênio e progesterona produzidos a partir do corpo lúteo inibem GnRH, FSH e LH no hipotálamo e na hipófise anterior. Se a fertilização não ocorrer no período pós-ovulação, o corpo lúteo se desintegra devido à falta de gonadotrofina coriônica humana (hCG). Isso normalmente seria produzido pelo embrião no esforço de manter os níveis de progesterona e estrogênio durante a gravidez.

Terapeuticamente, o clomifeno é administrado no início do ciclo menstrual . É geralmente prescrito a partir do dia 3 e continuando por 5 dias. Nesse momento, os níveis de FSH estão aumentando continuamente, causando o desenvolvimento de alguns folículos. Os folículos, por sua vez, produzem o estrogênio, que circula no soro. Na presença de clomifeno, o corpo percebe um baixo nível de estrogênio, semelhante ao dia 22 do ciclo anterior. Uma vez que o estrogênio não pode mais exercer efetivamente o feedback negativo no hipotálamo, a secreção de GnRH torna-se mais rapidamente pulsátil, o que resulta em aumento da liberação de gonadotrofina hipofisária. (Pulsos de GnRH mais rápidos e de amplitude menor levam ao aumento da secreção de LH e FSH, enquanto pulsos de amplitude maior e mais irregulares de GnRH levam a uma diminuição na proporção de LH para FSH.) Níveis aumentados de FSH causam o crescimento de mais folículos ovarianos, e, subsequentemente, a ruptura dos folículos resultando em ovulação. A ovulação ocorre mais freqüentemente 6 a 7 dias após um curso de clomifeno.

Em homens normais, 50 mg / dia de clomifeno por 8 meses aumentou os níveis de testosterona em cerca de 870 ng / dL em homens mais jovens e em cerca de 490 ng / dL em homens idosos. Os níveis de estradiol aumentaram 62 pg / mL em homens mais jovens e 40 pg / mL em homens idosos. Essas descobertas sugerem que os efeitos progonadotrópicos do clomifeno são mais fortes em homens mais jovens do que em homens mais velhos. Em homens com hipogonadismo , constatou-se que o clomifeno aumenta os níveis de testosterona em 293 a 362 ng / dL e os níveis de estradiol em 5,5 a 13 pg / mL. Em um grande estudo clínico de homens com baixos níveis de testosterona (<400 ng / dL), 25 mg / dia de clomifeno aumentou os níveis de testosterona de 309 ng / dL para 642 ng / dL após 3 meses de terapia. Não foram observadas alterações significativas nos níveis de colesterol HDL , triglicerídeos , glicose em jejum ou prolactina , embora os níveis de colesterol total tenham diminuído significativamente.

Outras atividades

O clomifeno é um inibidor da conversão do desmosterol em colesterol pela enzima 24-desidrocolesterol redutase . Preocupações sobre a possível indução de desmosterolose e sintomas associados, como catarata e ictiose com exposição prolongada, impediram o uso de clomifeno no tratamento do câncer de mama. Foi descoberto que o uso contínuo de clomifeno aumenta os níveis de desmosterol em 10% e altas doses contínuas de clomifeno (200 mg / dia) podem produzir distúrbios visuais .

Farmacocinética

O clomifeno produz N- desmetilclomifeno, clomifenóxido ( N- óxido de clomifeno ), 4-hidroxiclomifeno e 4-hidroxi- N- desmetilclomifeno como metabólitos . O clomifeno é um pró - fármaco mais importante do 4-hidroxiclomifeno e 4-hidroxi- N- desmetilclomifeno, que são os mais ativos de seus metabólitos. Em um estudo, os níveis máximos após uma dose única de 50 mg de clomifeno foram 20,37 nmol / L para clomifeno, 0,95 nmol / L para 4-hidroxiclomifeno e 1,15 nmol / L para 4-hidroxi- N- desmetilclomifeno.

O clomifeno tem um início de ação de 5 a 10 dias após o curso do tratamento e uma meia-vida de eliminação de cerca de 5 dias. Em um estudo, após uma dose única de 50 mg de clomifeno, a meia-vida do clomifeno foi de 128 horas (5,3 dias), do 4-hidroxiclomifeno foi de 13 horas e do 4-hidroxi- N- desmetilclomifeno foi de 15 horas. Indivíduos com o alelo CYP2D6 * 10 mostraram meias-vidas mais longas para 4-hidroxiclomifeno e 4-hidroxi- N- desmetilclomifeno.

A maior parte do metabolismo do clomifeno ocorre no fígado , onde sofre recirculação entero - hepática . O clomifeno e seus metabólitos são excretados principalmente pelas fezes (42%), e a excreção pode ocorrer até 6 semanas após a interrupção.

Química

O clomifeno é um derivado do trifeniletileno . É uma mistura de dois isômeros geométricos , enclomifeno ( (E) -clomifeno) e zuclomifeno ( (Z) -clomifeno). Descobriu-se que esses dois isômeros contribuem para as propriedades estrogênicas e antiestrogênicas mistas do clomifeno.

Enclomifeno

Zuclomifeno

História

Uma equipe da William S. Merrell Chemical Company liderada por Frank Palopoli sintetizou clomifeno em 1956; depois que sua atividade biológica foi confirmada, uma patente foi registrada e emitida em novembro de 1959. Cientistas da Merrell já haviam sintetizado clorotrianiseno e etamoxitrifetol . O clomifeno foi estudado no tratamento de câncer de mama avançado durante o período de 1964 a 1974 e foi considerado eficaz, mas foi abandonado devido a preocupações com a desmosterolose com o uso prolongado. O uso de curto prazo (por exemplo, dias a meses) não levantou as mesmas preocupações, no entanto, o clomifeno continuou a ser estudado para outras indicações.

Os estudos clínicos foram conduzidos sob um novo pedido de medicamento investigacional ; o clomifeno foi o terceiro medicamento para o qual um IND foi apresentado sob a Emenda Kefauver Harris de 1962 ao Ato Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos que foi aprovado em resposta à tragédia da talidomida . Foi aprovado para comercialização em 1967 com a marca Clomid. Foi utilizado pela primeira vez para tratar casos de oligomenorreia, mas foi expandido para incluir o tratamento da anovulação quando as mulheres em tratamento apresentavam taxas de gravidez superiores às esperadas.

A droga é amplamente considerada uma revolução no tratamento da infertilidade feminina, o início da era moderna da tecnologia de reprodução assistida e o início do que, nas palavras de Eli Y. Adashi , foi "o início do múltiplo epidemia de nascimentos ".

A empresa foi adquirida pela Dow Chemical em 1980 e, em 1989, a Dow Chemical adquiriu 67 por cento da participação da Marion Laboratories, que passou a se chamar Marion Merrell Dow. Em 1995, a Hoechst AG adquiriu o negócio farmacêutico de Marion Merrell Dow. A Hoechst, por sua vez, tornou-se parte da Aventis em 1999 e, posteriormente, da Sanofi . Tornou-se o medicamento mais amplamente prescrito para indução da ovulação para reverter a anovulação ou oligoovulação .

Sociedade e cultura

Nomes de marcas

O clomifeno é comercializado sob vários nomes de marcas em todo o mundo, incluindo Beclom, Bemot, Biogen, Blesifen, Cloramifeno, Clofert, Clomene, ClomHEXAL, Clomi, Clomid, Clomidac, Clomifen, Clomifencitrat, Clomifene, Clomifène, Clomifene citate, Clomifenifeno, Clomifenifeno citate, Clomifenifeno, Clomihexal, Clomiphen, Clomiphene, Clomiphene Citrate, Cloninn, Clostil, Clostilbegyt, Clovertil, Clovul, Dipthen, Dufine, Duinum, Fensipros, Fertab, Fertec, Fertex, Ferticlo, Fertil, Fertilan, Fertilon, Fertlertt , Fetrop, Folistim, Genoclom, Genozym, Hete, I-Clom, Ikaclomin, Klofit, Klomen, Klomifen, Lomifen, MER 41, Milophene, Ofertil, Omifin, Ova-mit, Ovamit, Ovinum, Ovipreg, Ovofar, Ovuclon, Ovulet, Pergotime, Pinfetil, Profertil, Prolifen, Provula, Reomen, Serofene, Serophene, Serpafar, Serpafar, Surole, Tocofeno e Zimaquin.

Regulamento

O clomifeno está incluído na lista da Agência Mundial Antidopagem de agentes ilegais de dopagem no esporte. É listado porque é uma "substância antiestrogênica".

Pesquisar

O clomifeno foi usado quase exclusivamente para a indução da ovulação em mulheres na pré-menopausa e foi estudado de forma muito limitada em mulheres na pós-menopausa .

O clomifeno foi estudado para o tratamento e prevenção do câncer de mama , mas problemas com a toxicidade levaram ao abandono dessa indicação, assim como a descoberta do tamoxifeno . Como o medicamento triparanol estruturalmente relacionado , o clomifeno é conhecido por inibir a enzima 24-desidrocolesterol redutase e aumentar os níveis circulantes de desmosterol , tornando-o desfavorável para uso prolongado no câncer de mama devido ao risco de efeitos colaterais como cataratas irreversíveis .

Referências

links externos

• "Clomifeno" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.