Melanoma - Melanoma

Melanoma
Outros nomes Melanoma maligno
Melanoma.jpg
Um melanoma de aproximadamente 2,5 cm (1 pol.) Por 1,5 cm (0,6 pol.)
Pronúncia
Especialidade Oncologia e dermatologia
Sintomas Toupeira que está aumentando de tamanho, tem bordas irregulares, alteração na cor, coceira ou lesão na pele .
Causas Luz ultravioleta (sol, bronzeadores )
Fatores de risco História familiar, muitas manchas, função imunológica deficiente
Método de diagnóstico Biópsia de tecido
Diagnóstico diferencial Ceratose seborréica , lentigo , nevo azul , dermatofibroma
Prevenção Protetor solar , evitando luz ultravioleta
Tratamento Cirurgia
Prognóstico Taxas de sobrevida em cinco anos nos EUA 99% (localizada), 25% (disseminada)
Frequência 3,1 milhões (2015)
Mortes 59.800 (2015)

O melanoma , também redundantemente conhecido como melanoma maligno , é um tipo de câncer de pele que se desenvolve a partir de células produtoras de pigmento conhecidas como melanócitos . Os melanomas geralmente ocorrem na pele, mas raramente podem ocorrer na boca, nos intestinos ou nos olhos ( melanoma uveal ). Nas mulheres, eles ocorrem mais comumente nas pernas, enquanto nos homens, eles ocorrem mais comumente nas costas. Cerca de 25% dos melanomas se desenvolvem a partir de toupeiras . Mudanças em uma verruga que podem indicar melanoma incluem aumento no tamanho, bordas irregulares, mudança na cor, coceira ou rompimento da pele .

A principal causa do melanoma é a exposição à luz ultravioleta (UV) em pessoas com baixos níveis do pigmento da pele, melanina . A luz ultravioleta pode ser proveniente do sol ou de outras fontes, como aparelhos de bronzeamento . Aqueles com muitas manchas, uma história de membros da família afetados e função imunológica deficiente estão em maior risco. Uma série de doenças genéticas raras , como xeroderma pigmentoso , também aumentam o risco. O diagnóstico é feito por biópsia e análise de qualquer lesão cutânea que apresente sinais de ser potencialmente cancerígena.

Usar protetor solar e evitar a luz ultravioleta pode prevenir o melanoma. O tratamento geralmente é a remoção por cirurgia. Naqueles com cânceres ligeiramente maiores, os gânglios linfáticos próximos podem ser testados para disseminação ( metástase ). A maioria das pessoas fica curada se a disseminação não ocorrer. Para aqueles nos quais o melanoma se espalhou, a imunoterapia , a terapia biológica , a radioterapia ou a quimioterapia podem melhorar a sobrevida. Com o tratamento, as taxas de sobrevivência de cinco anos nos Estados Unidos são de 99% entre aqueles com doença localizada, 65% quando a doença se espalhou para os nódulos linfáticos e 25% entre aqueles com disseminação distante. A probabilidade de o melanoma reaparecer ou se espalhar depende de sua espessura , da velocidade com que as células se dividem e se a pele subjacente se rompeu ou não.

O melanoma é o tipo mais perigoso de câncer de pele. Globalmente, em 2012, ocorreu recentemente em 232.000 pessoas. Em 2015, 3,1 milhões de pessoas tinham doença ativa, o que resultou em 59.800 mortes. Austrália e Nova Zelândia têm as taxas mais altas de melanoma do mundo. Altas taxas também ocorrem no norte da Europa e na América do Norte, embora sejam menos comuns na Ásia, África e América Latina. Nos Estados Unidos, o melanoma ocorre cerca de 1,6 vezes mais em homens do que em mulheres. O melanoma se tornou mais comum desde a década de 1960 em áreas habitadas principalmente por pessoas de ascendência europeia .

sinais e sintomas

Os primeiros sinais de melanoma são mudanças na forma ou cor das manchas existentes ou, no caso do melanoma nodular , o aparecimento de um novo caroço em qualquer parte da pele. Em estágios posteriores, a toupeira pode coçar , ulcerar ou sangrar. Os primeiros sinais de melanoma são resumidos pelo mnemônico "ABCDEF":

  • Uma simetria
  • Ordens B (irregulares com bordas e cantos)
  • C olour (variegado)
  • D iameter (superior a 6 mm (0,24  em ), cerca do tamanho de uma borracha de lápis)
  • E volver ao longo do tempo

Esta classificação não se aplica ao melanoma nodular, que tem suas próprias classificações:

  • E elevado acima da superfície da pele
  • F irm ao toque
  • G remo

O melanoma metastático pode causar sintomas paraneoplásicos inespecíficos , incluindo perda de apetite, náuseas , vômitos e fadiga. A metástase (disseminação) do melanoma inicial é possível, mas relativamente rara; menos de um quinto dos melanomas diagnosticados precocemente tornam-se metastáticos. As metástases cerebrais são particularmente comuns em pacientes com melanoma metastático. Ele também pode se espalhar para o fígado, ossos, abdômen ou linfonodos distantes.

Causa

Os melanomas são geralmente causados ​​por danos ao DNA resultantes da exposição à luz ultravioleta do sol. A genética também desempenha um papel. O melanoma também pode ocorrer em áreas da pele com pouca exposição ao sol (ou seja, boca, sola dos pés, palmas das mãos, áreas genitais). Pessoas com síndrome do nevo displásico , também conhecido como melanoma multipolar atípico familiar, apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de melanoma.

Ter mais de 50 moles indica um risco aumentado de melanoma. Um sistema imunológico enfraquecido facilita o desenvolvimento do câncer devido à capacidade enfraquecida do corpo de lutar contra as células cancerosas.

radiação Uv

A radiação ultravioleta das câmaras de bronzeamento aumenta o risco de melanoma. A Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer descobriu que as camas de bronzeamento são "cancerígenas para os humanos" e que as pessoas que começam a usar dispositivos de bronzeamento antes dos trinta anos têm 75% mais chances de desenvolver melanoma.

Aqueles que trabalham em aviões também parecem ter um risco aumentado, que se acredita ser devido à maior exposição aos raios ultravioleta.

A luz UVB (comprimentos de onda entre 315 e 280 nm) do sol é absorvida pelo DNA das células da pele e resulta em um tipo de dano direto ao DNA chamado dímeros de pirimidina de ciclobutano . Timina -timina, citosina citosina, citosina ou timina- dímeros são formados pela junção de dois adjacentes de pirimidina bases dentro de uma cadeia de ADN. De forma semelhante ao UVB , a luz UVA (comprimentos de onda mais longos entre 400 e 315 nm) do sol ou de camas de bronzeamento também pode ser absorvida diretamente pelo DNA da pele (em cerca de 1/100 a 1/1000 da eficiência de UVB).

A exposição à radiação (UVA e UVB) é um dos principais contribuintes para o desenvolvimento do melanoma. A exposição ocasional ao sol extremo (resultando em " queimaduras de sol ") está causalmente relacionada ao melanoma. O melanoma é mais comum nas costas nos homens e nas pernas nas mulheres (áreas de exposição intermitente ao sol). O risco parece ser fortemente influenciado pelas condições socioeconômicas, em vez de ocupações internas ou externas; é mais comum em trabalhadores profissionais e administrativos do que em trabalhadores não qualificados. Outros fatores são mutações ou perda total de genes supressores de tumor . O uso de espreguiçadeiras (com raios UVA profundamente penetrantes) tem sido associado ao desenvolvimento de câncer de pele, incluindo melanoma.

Os possíveis elementos significativos na determinação do risco incluem a intensidade e a duração da exposição ao sol, a idade em que ocorre a exposição ao sol e o grau de pigmentação da pele . As taxas de melanoma tendem a ser mais altas em países colonizados por migrantes do norte da Europa que têm uma grande quantidade de luz solar direta e intensa à qual a pele dos colonos não está adaptada, mais notavelmente na Austrália. A exposição durante a infância é um fator de risco mais importante do que a exposição na idade adulta. Isso é visto em estudos de migração na Austrália.

Ter várias queimaduras solares graves aumenta a probabilidade de futuras queimaduras solares evoluírem para melanoma devido a danos cumulativos. O sol e as câmaras de bronzeamento são as principais fontes de radiação ultravioleta que aumentam o risco de melanoma e morar próximo ao equador aumenta a exposição à radiação ultravioleta.

Genética

Uma série de mutações raras, que geralmente ocorrem em famílias, aumenta muito a suscetibilidade ao melanoma. Vários genes aumentam os riscos. Alguns genes raros têm um risco relativamente alto de causar melanoma; alguns genes mais comuns, como um gene chamado MC1R que causa cabelos ruivos, têm um risco elevado relativamente menor. O teste genético pode ser usado para pesquisar as mutações.

Uma classe de mutações afeta o gene CDKN2A . Uma alternativa grelha de leitura mutação no gene Isto conduz à desestabilização de p53 , um factor de transcrição envolvidos na apoptose e em 50% dos cancros humanos. Outra mutação no mesmo gene resulta em um inibidor não-funcional de CDK4 , uma ciclina dependente da cinase que promove a divisão celular . Mutações que causam o quadro cutâneo xeroderma pigmentoso (XP) também aumentam a suscetibilidade ao melanoma. Espalhadas por todo o genoma, essas mutações reduzem a capacidade de uma célula de reparar o DNA. Ambas as mutações CDKN2A e XP são altamente penetrantes (as chances de um portador expressar o fenótipo são altas).

O melanoma familiar é geneticamente heterogêneo e os loci do melanoma familiar aparecem nos braços cromossômicos 1p, 9p e 12q. Vários eventos genéticos têm sido relacionados à patogênese do melanoma (desenvolvimento da doença). O gene supressor de tumor múltiplo 1 (CDKN2A / MTS1) codifica p16INK4a - um inibidor de proteína de baixo peso molecular de proteínas quinases dependentes de ciclina (CDKs) - que foi localizado na região p21 do cromossomo 9 humano . O FAMMM é tipicamente caracterizado por ter 50 ou mais moles combinados, além de uma história familiar de melanoma. É transmitido de forma autossômica predominantemente e principalmente associado às mutações CDKN2A . Pessoas que têm FAMMM associado à mutação CDKN2A têm um risco 38 vezes maior de câncer de pâncreas.

Outras mutações conferem menor risco, mas são mais comuns na população. Pessoas com mutações no gene MC1R têm duas a quatro vezes mais probabilidade de desenvolver melanoma do que aquelas com duas cópias do tipo selvagem (tipo não afetado típico). As mutações MC1R são muito comuns e todas as pessoas ruivas têm uma cópia mutada. A mutação do gene MDM2 SNP309 está associada a riscos aumentados para mulheres mais jovens.

Pessoas com cabelos claros e ruivos, pessoas com múltiplos nevos atípicos ou nevos displásicos e pessoas nascidas com nevos melanocíticos congênitos gigantes estão em risco aumentado.

Uma história familiar de melanoma aumenta muito o risco de uma pessoa, porque mutações em vários genes foram encontradas em famílias com tendência ao melanoma. Pessoas com histórico de um melanoma apresentam risco aumentado de desenvolver um segundo tumor primário.

A pele clara é o resultado de ter menos melanina na pele, o que significa que existe menos proteção contra a radiação ultravioleta. Uma história familiar pode indicar uma predisposição genética ao melanoma.

Fisiopatologia

Onde o melanoma é mais provável de se desenvolver
Base molecular para a motilidade celular do melanoma: podossomos ricos em actina (amarelo), junto com núcleos celulares (azul), actina (vermelho) e um regulador de actina (verde).

O estágio inicial do melanoma começa quando os melanócitos começam a crescer descontroladamente. Os melanócitos são encontrados entre a camada externa da pele (a epiderme ) e a próxima camada (a derme ). Esse estágio inicial da doença é denominado fase de crescimento radial, quando o tumor tem menos de 1 mm de espessura e se espalha ao nível da epiderme basal. Como as células cancerosas ainda não atingiram os vasos sanguíneos mais profundos da pele, é muito improvável que esse melanoma em estágio inicial se espalhe para outras partes do corpo. Se o melanoma for detectado nesta fase, geralmente pode ser completamente removido com cirurgia.

Quando as células tumorais começam a se mover em uma direção diferente - verticalmente na epiderme e na derme papilar - o comportamento das células muda dramaticamente.

O próximo passo na evolução é a fase de crescimento radial invasivo, em que células individuais começam a adquirir potencial invasivo. A partir desse ponto, o melanoma é capaz de se espalhar. A profundidade de Breslow da lesão é geralmente menor que 1 mm (0,04  pol. ), Enquanto o nível de Clark geralmente é 2.

A seguinte fase de crescimento vertical (VGP) é o melanoma invasivo. O tumor torna-se capaz de crescer no tecido circundante e pode se espalhar pelo corpo através dos vasos sanguíneos ou linfáticos . A espessura do tumor é geralmente maior do que 1 mm (0,04  pol. ) E o tumor envolve as partes mais profundas da derme.

O hospedeiro desencadeia uma reação imunológica contra o tumor durante o VGP, que é avaliada pela presença e atividade dos linfócitos infiltrantes do tumor (TILs). Essas células às vezes destroem completamente o tumor primário; isso é chamado de regressão, que é o último estágio de desenvolvimento. Em certos casos, o tumor primário é completamente destruído e apenas o tumor metastático é descoberto. Cerca de 40% dos melanomas humanos contêm mutações ativadoras que afetam a estrutura da proteína B-Raf , resultando na sinalização constitutiva por meio da via da quinase Raf para MAP .

Um insulto comum à maioria dos cânceres é o dano ao DNA. A luz UVA causa principalmente dímeros de timina . UVA também produz espécies reativas de oxigênio e estes infligem outros danos ao DNA, principalmente quebras de fita simples, pirimidinas oxidadas e a purina oxidada 8-oxoguanina (uma alteração mutagênica do DNA) em 1/10, 1/10 e 1/3 das frequências de Dímeros de timina induzidos por UVA, respectivamente.

Se não reparados, os fotoprodutos de CPD podem levar a mutações por síntese de translesão imprecisa durante a replicação ou reparo do DNA. As mutações mais frequentes devido à síntese imprecisa após CPDs são mutações de transição de citosina para timina (C> T) ou CC> TT . Essas são comumente chamadas de mutações de impressão digital por UV, pois são as mutações mais específicas causadas por UV, sendo freqüentemente encontradas em pele exposta ao sol, mas raramente encontradas em órgãos internos. Erros no reparo de DNA de fotoprodutos UV, ou síntese imprecisa após esses fotoprodutos, também podem levar a deleções, inserções e translocações cromossômicas .

Todos os genomas de 25 melanomas foram sequenciados. Em média, cerca de 80.000 bases mutadas (principalmente transições C> T) e cerca de 100 rearranjos estruturais foram encontrados por genoma de melanoma. Isso é muito maior do que as cerca de 70 mutações entre as gerações (de pai para filho). Entre os 25 melanomas, cerca de 6.000 genes codificadores de proteínas apresentavam mutações missense , nonsense ou no local de splice . Os transcriptomas de mais de 100 melanomas também foram sequenciados e analisados. Quase 70% de todos os genes codificadores de proteínas humanas são expressos no melanoma. A maioria desses genes também é expressa em outros tecidos normais e cancerosos, com cerca de 200 genes mostrando um padrão de expressão mais específico no melanoma em comparação com outras formas de câncer. Exemplos de genes específicos do melanoma são tirosinase , MLANA e PMEL .

A radiação ultravioleta causa danos ao DNA das células, normalmente a dimerização da timina, que quando não reparada pode criar mutações nos genes das células. Esse forte fator mutagênico torna o melanoma cutâneo o tipo de tumor com maior número de mutações. Quando a célula se divide , essas mutações são propagadas para novas gerações de células. Se as mutações ocorrerem em protooncogenes ou genes supressores de tumor , a taxa de mitose nas células portadoras da mutação pode se tornar descontrolada, levando à formação de um tumor . Os dados dos pacientes sugerem que os níveis aberrantes do fator de transcrição de ativação no núcleo das células do melanoma estão associados ao aumento da atividade metastática das células do melanoma; estudos com camundongos sobre câncer de pele tendem a confirmar um papel na ativação do fator de transcrição-2 na progressão do câncer.

As células-tronco cancerosas também podem estar envolvidas.

Mutações genéticas

Estudos em grande escala, como o Atlas do Genoma do Câncer , caracterizaram alterações somáticas recorrentes que provavelmente direcionam o início e o desenvolvimento do melanoma cutâneo.

A mutação mais frequente ocorre no 600º códon de BRAF (50% dos casos). BRAF está normalmente envolvido no crescimento celular, e esta mutação específica torna a proteína constitutivamente ativa e independente da regulação fisiológica normal, promovendo assim o crescimento do tumor. Os genes RAS ( NRAS , HRAS e KRAS ) também sofrem mutações recorrentes (30% dos casos de TCGA) e mutações nos 61º ou 12º códons desencadeiam atividade oncogênica. Mutações de perda de função geralmente afetam genes supressores de tumor , como NF1 , TP53 e CDKN2A . Outras alterações oncogênicas incluem fusões envolvendo várias quinases, como BRAF, RAF1, ALK, RET, ROS1, NTRK1., NTRK3 e MET BRAF, RAS e mutações NF1 e fusões de quinase são notavelmente mutuamente exclusivas, pois ocorrem em diferentes subconjuntos de pacientes. A avaliação do estado de mutação pode, portanto, melhorar a estratificação do paciente e informar a terapia direcionada com inibidores específicos.

Em alguns casos (3-7%), as versões mutadas de BRAF e NRAS são submetidas à amplificação do número de cópias .

Diagnóstico

Ilustração da regra ABCD: No lado esquerdo de cima para baixo: melanomas mostrando (A) assimetria, (B) uma borda que é irregular, irregular ou entalhada, (C) coloração de diferentes tons de marrom, preto ou castanho e ( D) diâmetro que mudou de tamanho. As manchas normais do lado direito não têm características anormais (sem assimetria, até mesmo borda, até mesmo cor, sem mudança no diâmetro).
Vários diagnósticos diferenciais de lesões de pele pigmentadas, por taxas relativas na biópsia e potencial de malignidade, incluindo "melanoma" à direita.

Olhar para a área em questão é o método mais comum de suspeitar de um melanoma. Moles que são irregulares em cor ou forma são normalmente tratados como candidatos. Para detectar melanomas (e aumentar as taxas de sobrevivência), é recomendado aprender a reconhecê-los (consulte o mnemônico "ABCDE" ), examinar regularmente as manchas (forma, tamanho, cor, coceira ou sangramento) e consultar um médico qualificado quando um candidato aparece.

No entanto, muitos melanomas se apresentam como lesões menores que 6 mm de diâmetro, e todos os melanomas são malignos quando aparecem pela primeira vez como um pequeno ponto. Os médicos geralmente examinam todas as manchas, incluindo aquelas com menos de 6 mm de diâmetro. A ceratose seborréica pode atender a alguns ou todos os critérios do ABCD e pode levar a alarmes falsos . Os médicos geralmente podem distinguir a ceratose seborreica do melanoma no exame ou com a dermatoscopia .

Alguns defendem a substituição da ampliação pela evolução. Certamente os sinais que mudam e evoluem são uma preocupação. Como alternativa, alguns praticantes preferem a elevação. A elevação pode ajudar a identificar um melanoma, mas a falta de elevação não significa que a lesão não seja um melanoma. A maioria dos melanomas nos Estados Unidos é detectada antes de se tornarem elevados. No momento em que a elevação é visível, eles podem ter progredido para o estágio invasivo mais perigoso.

A inspeção pessoal de lesões de pele suspeitas é mais precisa do que a inspeção visual de imagens de lesões de pele suspeitas. Quando usada por especialistas treinados, a dermatoscopia é mais útil para identificar lesões malignas do que o uso apenas a olho nu. A microscopia confocal de refletância pode ter melhor sensibilidade e especificidade do que a dermatoscopia no diagnóstico de melanoma cutâneo, mas mais estudos são necessários para confirmar esse resultado.

Patinho feio

Um método é o " sinal do patinho feio ". A correlação das características comuns da lesão é feita. As lesões que se desviam das características comuns são rotuladas de "patinho feio", sendo necessário um novo exame profissional. O sinal " Chapeuzinho Vermelho " sugere que indivíduos com pele clara e cabelos claros podem ter melanomas amelanóticos difíceis de diagnosticar . É necessário cuidado extra ao examinar esses indivíduos, pois eles podem ter vários melanomas e nevos displásicos graves. Um dermatoscópio deve ser usado para detectar "patinhos feios", já que muitos melanomas nesses indivíduos se assemelham a não melanomas ou são considerados " lobos em pele de cordeiro ". Esses indivíduos de pele clara freqüentemente apresentam melanomas levemente pigmentados ou amelanóticos que não apresentam mudanças e variações de cor fáceis de observar. Suas bordas são frequentemente indistintas, complicando a identificação visual sem um dermatoscópio.

Os melanomas amelanóticos e os melanomas que surgem em indivíduos de pele clara são muito difíceis de detectar, pois não mostram muitas das características da regra ABCD, quebram o sinal de "patinho feio" e são difíceis de distinguir de cicatrizes de acne, picadas de insetos, dermatofibromas ou lentigos .

Biópsia

Após um exame visual e um exame dermatoscópico, ou ferramentas de diagnóstico in vivo , como um microscópio confocal, o médico pode fazer a biópsia da toupeira suspeita. Uma biópsia de pele realizada sob anestesia local geralmente é necessária para ajudar a fazer ou confirmar o diagnóstico e definir a gravidade. Biópsias excisionais elípticas podem remover o tumor, seguidas por análise histológica e pontuação de Breslow. Biópsias incisionais, como biópsias por punção, geralmente são contra-indicadas em melanomas suspeitos, devido à possibilidade de erro de amostragem ou implantação local causando estimativa incorreta da espessura do tumor. No entanto, parece infundado o receio de que tais biópsias possam aumentar o risco de doença metastática.

A fotografia corporal total, que envolve a documentação fotográfica da maior superfície corporal possível, é frequentemente usada durante o acompanhamento de pacientes de alto risco. A técnica foi relatada para permitir a detecção precoce e fornece uma abordagem econômica (com qualquer câmera digital), mas sua eficácia tem sido questionada devido à sua incapacidade de detectar alterações macroscópicas. O método de diagnóstico deve ser usado em conjunto com (e não como um substituto) para imagens dermatoscópicas, com uma combinação de ambos os métodos parecendo fornecer taxas de detecção extremamente altas.

Tipos histopatológicos

Um melanoma anal

O melanoma é um tipo de neoplasia neuroectodérmica . Existem quatro tipos principais de melanoma:

Modelo Recursos Incidência Fotografia Micrografia
Melanoma de disseminação superficial Células de melanoma com formação de ninhos ao longo da junção dermoepidérmica. 70% Melanoma de disseminação superficial in situ em dermatoscopia.jpg Histopatologia do melanoma de disseminação superficial.jpg
Melanoma nodular Cresce relativamente mais em profundidade do que em largura. 15% - 20% Fotografia de melanoma nodular.jpg Histopatologia do melanoma nodular.jpg
Melanoma lentigo maligno Propagação linear de melanócitos epidérmicos atípicos, bem como invasão na derme. 5% - 10% Fotografia de lentigo maligno melanoma.jpg Histopatologia de lentigo maligno melanoma.jpg
Melanoma acral lentiginoso Proliferação contínua de melanócitos atípicos na junção dermoepidérmica. 7% - 10% Fotografia de um grande melanoma lentiginoso acral.jpg Histopatologia do melanoma lentiginoso acral invasivo.jpg

Outros tipos histopatológicos são:

In situ ou invasivo

Um melanoma in situ não invadiu além da membrana basal , enquanto um melanoma invasivo se espalhou para além dela.

Alguns tipos histopatológicos de melanoma são inerentemente invasivos, incluindo melanoma nodular e lentigo maligno melanoma , onde a contraparte in situ do lentigo maligno melanoma é lentigo maligno . Lentigo maligno às vezes é classificado como um melanoma muito precoce e, às vezes, um precursor do melanoma.

Os melanomas de disseminação superficial e os melanomas lentiginosos acrais podem ser in situ ou invasivos, mas os melanomas lentiginosos acrais são quase sempre invasivos.

Staging

Mais contexto sobre o estadiamento do câncer está disponível no TNM .

Estágios T do melanoma

Os melanomas metastáticos podem ser detectados por raios-X, tomografias computadorizadas, ressonâncias magnéticas, PET e PET / TCs, ultrassom, teste de LDH e detecção fotoacústica. No entanto, faltam evidências sobre a acurácia do estadiamento de pessoas com melanoma com vários métodos de imagem.

Estágios do melanoma de acordo com AJCC , 8ª edição:

  • TX: a espessura do tumor primário não pode ser avaliada (como diagnóstico por curetagem)
  • T0: Sem evidência de tumor primário (como melanoma primário desconhecido ou completamente regredido)
T (tumor)
Estágio Categoria T Espessura Ulceração
Estágio 0 Melanoma in situ
Estágio I T1a Menos de 0,8 mm Não
T1b Menos de 0,8 mm Não
> 0,8 a 1,0 mm sim
T2a > 1,0 a 2,0 mm Não
Estágio II T2b > 1,0 a 2,0 mm sim
T3a > 2,0 a 4,0 mm Não
T3b > 2,0 a 4,0 mm sim
T4a > 4,0 mm Não
T4b > 4,0 mm sim

Os estágios 1 e 2 requerem uma classe N (linfonodo) de:

  • N0 - Sem metástases regionais.
N (linfonodos)
Estágio Categoria N Número de linfonodos regionais envolvidos no tumor Presença de metástases em trânsito, satélite e / ou microssatélites
N / D NX Nódulos regionais não avaliados (como biópsia de linfonodo sentinela não realizada ou nódulos regionais removidos anteriormente por outro motivo)
Estágio III N1 Um linfonodo envolvido ou qualquer número de metástases em trânsito, satélite e / ou microssatélites sem nódulos tumorais envolvidos.
N1a Um clinicamente oculto (ou seja, detectado por biópsia de linfonodo sentinela) Não
N1b Um clinicamente detectado Não
N1c Sem doença linfonodal regional sim
N2 Dois ou 3 nódulos envolvidos com tumor ou qualquer número de metástases em trânsito, satélite e / ou microssatélites com um nódulo envolvido com tumor
N2a Dois ou 3 clinicamente ocultos (ou seja, detectados por biópsia de linfonodo sentinela) Não
N2b Dois ou 3, pelo menos um dos quais foi detectado clinicamente Não
N2c Um clinicamente oculto ou clinicamente detectado sim
N3 Quatro ou mais nós envolvidos com tumor ou qualquer número de metástases em trânsito, satélite e / ou microssatélites com 2 ou mais nós envolvidos com tumor, ou qualquer número de nós emaranhados sem ou com em trânsito, satélite e / ou microssatélites metástases
N3a Quatro ou mais clinicamente ocultos (isto é, detectados por biópsia de linfonodo sentinela) Não
N3b Quatro ou mais, pelo menos um dos quais foi clinicamente detectado, ou a presença de qualquer número de nós emaranhados Não
N3c Dois ou mais clinicamente ocultos ou clinicamente detectados e / ou presença de qualquer número de nós emaranhados sim

Os estágios 1, 2 e 3 requerem um M (status de metástase) de:

  • M0 : Nenhuma evidência de metástase à distância
Estágio Categoria M Site anatômico nível de lactato desidrogenase (LDH)
Estágio IV M1 Evidência de metástase distante
M1a Metástase à distância para a pele, tecido mole, incluindo músculo e / ou linfonodo não regional Não registrado ou não especificado
M1a (0) Não elevado
M1a (1) Elevado
M1b Metástase à distância para o pulmão com ou sem metástase nos locais M1a Não registrado ou não especificado
M1b (0) Não elevado
M1b (1) Elevado
M1c Metástases à distância para locais não viscerais do SNC, com ou sem metástases para locais M1a ou M1b Não registrado ou não especificado
M1c (0) Não elevado
M1c (1) Elevado
M1d Metástase à distância para o SNC, com ou sem metástase para os locais M1a, M1b ou M1c Não registrado ou não especificado
M1d (0) Não elevado
M1d (1) Elevado

Os sistemas mais antigos incluem " nível de Clark " e " profundidade de Breslow ", quantificando a profundidade microscópica da invasão do tumor.

F18-FDG PET / CT em um paciente com melanoma mostrando múltiplas lesões, provavelmente metástases

Laboratório

Os testes de lactato desidrogenase (LDH) são freqüentemente usados ​​para rastrear metástases , embora muitos pacientes com metástases (mesmo em estágio final) tenham um LDH normal; LDH extraordinariamente alto geralmente indica disseminação metastática da doença para o fígado.

É comum que pacientes com diagnóstico de melanoma façam radiografias de tórax e teste de LDH e, em alguns casos , tomografias computadorizadas , ressonância magnética , PET e / ou tomografias computadorizadas. Embora controversas, as biópsias do linfonodo sentinela e o exame dos linfonodos também são realizados em pacientes para avaliar a disseminação para os linfonodos. Um diagnóstico de melanoma é apoiado pela presença do marcador de proteína S-100 .

O HMB-45 é um anticorpo monoclonal que reage contra um antígeno presente em tumores melanocíticos, como melanomas. É usado em patologia anatômica como marcador desses tumores. O anticorpo foi gerado para um extrato de melanoma. Reage positivamente contra tumores melanocíticos, mas não contra outros tumores, demonstrando especificidade e sensibilidade. O anticorpo também reage positivamente contra as células do nevo juncional, mas não contra os nevos intradérmicos, e contra os melanócitos fetais, mas não contra os melanócitos adultos normais.

HMB-45 não é reativo com quase todas as malignidades humanas não melanoma, com exceção de tumores raros que mostram evidências de melanogênese (por exemplo, schwanoma pigmentado, sarcoma de células claras) ou tumores associados ao complexo de esclerose tuberosa (angiomiolipoma e linfangiomioma).

Prevenção

Não há evidências para apoiar ou refutar o rastreamento da população adulta para melanoma maligno.

Radiação ultravioleta

Minimizar a exposição a fontes de radiação ultravioleta (o sol e espreguiçadeiras), seguindo medidas de proteção solar e vestindo roupas de proteção solar (camisas de mangas compridas, calças compridas e chapéus de aba larga) pode oferecer proteção.

Antigamente, acreditava-se que o uso de luz artificial para bronzeamento ajudava a prevenir o câncer de pele, mas na verdade pode levar a um aumento na incidência de melanomas.

Lâmpadas UV, que são usadas em salões de manicure para secar esmaltes, são outra fonte comum e difundida de radiação UV que pode ser evitada. Embora o risco de desenvolver câncer de pele através do uso de lâmpada de unha UV seja baixo, ainda é recomendado usar luvas sem dedos e / ou aplicar protetor solar FPS 30 ou superior nas mãos antes de usar uma lâmpada de unha UV.

O corpo usa luz ultravioleta para gerar vitamina D, portanto, é necessário equilibrar a obtenção de luz solar suficiente para manter níveis saudáveis ​​de vitamina D e reduzir o risco de melanoma; leva cerca de meia hora de luz solar para que o corpo gere sua vitamina D durante o dia e é aproximadamente o mesmo tempo que uma pessoa de pele clara leva para ter uma queimadura de sol. A exposição à luz solar pode ser intermitente em vez de toda de uma vez.

Protetor solar

O filtro solar parece ser eficaz na prevenção do melanoma. No passado, era recomendado o uso de filtros solares com fator de proteção solar (FPS) de 50 ou mais em áreas expostas; já que os filtros solares mais antigos bloqueavam mais eficazmente os raios UVA com FPS mais alto. Atualmente, os ingredientes de proteção solar mais recentes ( avobenzona , óxido de zinco e dióxido de titânio ) bloqueiam efetivamente os raios UVA e os UVB, mesmo com FPSs mais baixos. O filtro solar também protege contra o carcinoma de células escamosas , outro câncer de pele.

Foram levantadas preocupações de que o protetor solar pode criar uma falsa sensação de segurança contra os danos do sol.

Remédios

Uma revisão de 2005 encontrou evidências provisórias de que a medicação com estatina e fibrato pode diminuir o risco de melanoma. Uma revisão de 2006, entretanto, não ofereceu nenhum benefício.

Tratamento

Melanoma maligno extenso no peito de uma pessoa

A confirmação do diagnóstico clínico é feita com biópsia de pele . Isso geralmente é seguido por uma excisão mais ampla da cicatriz ou tumor. Dependendo do estágio, uma biópsia do linfonodo sentinela pode ser realizada. Existe controvérsia em torno das evidências do estudo para biópsia de linfonodo sentinela; com evidências pouco claras de benefício em 2015. O tratamento do melanoma maligno avançado é realizado a partir de uma abordagem multidisciplinar.

Cirurgia

As biópsias excisionais podem remover o tumor, mas muitas vezes é necessária mais cirurgia para reduzir o risco de recorrência. A excisão cirúrgica completa com margens cirúrgicas adequadas e avaliação da presença de doença metastática detectável juntamente com acompanhamento de curto e longo prazo é o padrão. Freqüentemente, isso é feito por uma ampla excisão local (WLE) com margens de 1–2 cm (0,4–0,8 pol.). O melanoma in situ e lentigo maligno são tratados com margens cirúrgicas mais estreitas, geralmente 0,2–0,5 cm (0,1–0,2 pol.). Muitos cirurgiões consideram 0,5 cm (0,2 pol.) O padrão de tratamento para excisão padrão de melanoma in situ, mas 0,2 cm (0,1 pol.) De margem pode ser aceitável para cirurgia de margem controlada ( cirurgia de Mohs ou a técnica de lâmina dupla com margem ao controle). A excisão ampla visa reduzir a taxa de recorrência do tumor no local da lesão original. Este é um padrão comum de falha do tratamento no melanoma. Uma quantidade considerável de pesquisas buscou elucidar as margens adequadas para a excisão, com uma tendência geral para um tratamento menos agressivo nas últimas décadas. Uma meta-análise de 2009 de ensaios clínicos randomizados encontrou uma pequena diferença nas taxas de sobrevivência favorecendo a ampla excisão de melanomas cutâneos primários, mas esses resultados não foram estatisticamente significativos.

A cirurgia de Mohs foi relatada com taxa de cura tão baixa quanto 77% e tão alta quanto 98,0% para melanoma in situ. CCPDMA e a cirurgia de margem periférica controlada de "bisturi duplo" são equivalentes à cirurgia de Mohs em eficácia neste tipo de melanoma "intra-epitelial".

Os melanomas que se espalham geralmente o fazem para os gânglios linfáticos na área do tumor antes de se espalharem para outro lugar. As tentativas de melhorar a sobrevida removendo os gânglios linfáticos cirurgicamente ( linfadenectomia ) foram associadas a muitas complicações, mas nenhum benefício de sobrevida geral. Recentemente, a técnica de biópsia do linfonodo sentinela foi desenvolvida para reduzir as complicações da cirurgia do linfonodo ao permitir a avaliação do envolvimento dos linfonodos com tumor.

A biópsia de linfonodos sentinela é um procedimento amplamente utilizado no tratamento do melanoma cutâneo.

Nem a biópsia do linfonodo sentinela nem outros testes de diagnóstico devem ser realizados para avaliar o melanoma fino precoce, incluindo melanoma in situ, melanoma T1a ou melanoma T1b ≤ 0,5 mm. É improvável que as pessoas com essas condições tenham o câncer disseminado para os nódulos linfáticos ou qualquer outro lugar e têm uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 97%. Por causa dessas considerações, a biópsia do linfonodo sentinela é considerada cuidados de saúde desnecessários para eles. Além disso, os exames de sangue e estudos radiográficos de base não devem ser realizados apenas com base na identificação desse tipo de melanoma, pois existem testes mais precisos para detectar o câncer e esses testes têm altas taxas de falso-positivo. Para corrigir potencialmente falsos positivos, o perfil de expressão gênica pode ser usado como teste auxiliar para lesões ambíguas e pequenas.

A biópsia do linfonodo sentinela é frequentemente realizada, especialmente para tumores T1b / T2 +, tumores de mucosa, melanoma ocular e tumores de membros. Um processo denominado linfocintilografia é realizado no qual um traçador radioativo é injetado no local do tumor para localizar o (s) linfonodo (s) sentinela (s). Maior precisão é fornecida usando um corante traçador azul e a cirurgia é realizada para biópsia do (s) nódulo (s). A coloração de rotina com hematoxilina e eosina (H&E) e imunoperoxidase será adequada para descartar o envolvimento do linfonodo. Os testes de reação em cadeia da polimerase (PCR) em nódulos, geralmente realizados para testar a entrada em ensaios clínicos, agora demonstram que muitos pacientes com linfonodo sentinela negativo, na verdade, tinham um pequeno número de células positivas em seus nódulos. Como alternativa, uma biópsia aspirativa com agulha fina pode ser realizada e é freqüentemente usada para testar massas.

Se um linfonodo for positivo, dependendo da extensão da disseminação do linfonodo, frequentemente será realizada uma dissecção radical do linfonodo. Se a doença for totalmente ressecada, o paciente será considerado para terapia adjuvante. A biópsia de pele excisional é o tratamento de escolha. Aqui, a lesão suspeita é totalmente removida com uma elipse adequada (mas mínima, geralmente 1 ou 2 mm) da pele e do tecido circundante. Para evitar a interrupção da drenagem linfática local, a margem cirúrgica preferida para a biópsia inicial deve ser estreita (1 mm). A biópsia deve incluir as camadas epidérmica, dérmica e subcutânea da pele. Isso permite ao histopatologista determinar a espessura do melanoma por exame microscópico. Isso é descrito pela espessura de Breslow (medida em milímetros). No entanto, para lesões grandes, como suspeita de lentigo maligno, ou para lesões em áreas cirurgicamente difíceis (face, dedos dos pés, dedos, pálpebras), uma pequena biópsia por punção em áreas representativas fornecerá informações adequadas e não interromperá o estadiamento final ou determinação de profundidade . Em nenhuma circunstância a biópsia inicial deve incluir a margem cirúrgica final (0,5 cm, 1,0 cm ou 2 cm), pois um diagnóstico incorreto pode resultar em cicatrizes excessivas e morbidade do procedimento. Uma grande excisão inicial interromperá a drenagem linfática local e pode afetar a dissecção posterior do linfonodo dirigida por linfangiograma. Uma pequena biópsia por punção pode ser usada a qualquer momento em que, por razões logísticas e pessoais, o paciente recuse uma biópsia excisional mais invasiva. As biópsias de pequeno soco são minimamente invasivas e cicatrizam rapidamente, geralmente sem cicatrizes perceptíveis.

Adicionar tratamento

Os melanomas de alto risco podem exigir tratamento adjuvante , embora as atitudes em relação a isso variem em diferentes países. Nos Estados Unidos, a maioria dos pacientes com boa saúde começará até um ano de tratamento com altas doses de interferon , que tem efeitos colaterais graves, mas pode melhorar ligeiramente o prognóstico do paciente. No entanto, as diretrizes da Associação Britânica de Dermatologistas sobre melanoma afirmam que o interferon não é recomendado como tratamento adjuvante padrão para melanoma. Uma meta-análise de 2013 sugeriu que a adição de interferon alfa aumentou a sobrevida livre de doença e global para pessoas com melanoma cutâneo AJCC TNM estágio II-III. Uma meta-análise de 2011 mostrou que o interferon pode prolongar o tempo antes de um melanoma voltar, mas aumentou a sobrevida em apenas 3% em 5 anos. Os desagradáveis ​​efeitos colaterais também diminuem muito a qualidade de vida.

Na Europa, o interferon geralmente não é usado fora do escopo dos ensaios clínicos.

Quimioterapia

Drogas quimioterápicas como a dacarbazina têm sido a espinha dorsal do tratamento do melanoma metastático desde a aprovação do FDA em 1975, no entanto, sua eficácia em termos de sobrevida nunca foi comprovada em um ECR .

Em pessoas com malignidades cutâneas localmente avançadas e sarcoma, a infusão isolada de membro (ILI) foi considerada um procedimento minimamente invasivo e bem tolerado para administração de quimioterapia regional.

Terapia direcionada

As células do melanoma têm mutações que lhes permitem sobreviver e crescer indefinidamente no corpo. As terapias direcionadas a pequenas moléculas funcionam bloqueando os genes envolvidos nas vias de proliferação e sobrevivência tumoral. Os principais tratamentos são os inibidores BRAF, C-Kit e NRAS . Esses inibidores funcionam para inibir as vias a jusante envolvidas na proliferação celular e no desenvolvimento do tumor devido a mutações genéticas específicas. As pessoas podem ser tratadas com inibidores direcionados de pequenas moléculas se forem positivos para a mutação específica. Inibidores de BRAF , tais como vemurafenib e dabrafenib e um inibidor da MEK trametinib são as mais eficazes, os tratamentos aprovados para o melanoma BRAF positivo. Os tumores de melanoma podem desenvolver resistência durante a terapia, o que pode tornar a terapia não mais eficaz, mas a combinação do uso de inibidores BRAF e MEK pode criar uma resposta rápida e duradoura à terapia de melanoma.

Vários tratamentos melhoram a sobrevida em relação à quimioterapia tradicional. A bioquimioterapia (quimioterapia com citocinas IL-2 e IFN-α) combinada com inibidores BRAF melhorou a sobrevida de pessoas com melanoma positivo para BRAF. A bioquimioterapia por si só não melhorou a sobrevida global e apresentou maior toxicidade do que a quimioterapia. A combinação de vários agentes quimioterápicos (poliquimioterapia) não melhorou a sobrevida em relação à monoquimioterapia. As terapias direcionadas resultam em tempos de sobrevida livre de progressão (PFS) relativamente curtos . A combinação terapêutica de dabrafenib e trametinib tem um PFS de 3 anos de 23% e PFS de 5 anos de 13%.

Imunoterapia

A imunoterapia visa estimular o sistema imunológico da pessoa contra o tumor, aumentando a capacidade do próprio corpo de reconhecer e matar as células cancerosas. A abordagem atual para o tratamento do melanoma com imunoterapia inclui três grandes categorias de tratamentos, incluindo citocinas , inibidores do ponto de controle imunológico e transferência de células adotivas . Essas opções de tratamento são usadas com mais frequência em pessoas com melanoma metastático e melhora significativamente a sobrevida geral. No entanto, esses tratamentos costumam ser caros. Por exemplo, um tratamento com inibidor do ponto de controle imunológico, pembrolizumabe , custa US $ 10.000 a US $ 12.000 para uma dose única administrada a cada 3 semanas.

As terapias com citocinas usadas para o melanoma incluem IFN-a e IL-2 . IL-2 ( Proleukin ) foi a primeira nova terapia aprovada (1990 Europa, 1992 EUA) para o tratamento de melanoma metastático em 20 anos. A IL-2 pode oferecer a possibilidade de remissão completa e duradoura dessa doença em uma pequena porcentagem de pessoas com melanoma. A IL-2 intralesional para metástases em trânsito tem uma alta taxa de resposta completa variando de 40 a 100%. Da mesma forma, o IFN-a mostrou apenas benefícios modestos na sobrevida e alta toxicidade, limitando seu uso como terapia independente.

Inibidores de pontos de verificação imunes incluem anti- CTLA-4 Os anticorpos monoclonais ( ipilimumabe e tremelimumabe ), -portagem como receptor de agonistas (TLR), CD40 agonistas, anti- DP-1 ( pembrolizumab , pidilizumab , e nivolumab ) e PD-L1 anticorpos. As evidências sugerem que os anticorpos anti -PD-1 são mais eficazes do que os anticorpos anti- CTLA4 com menos toxicidade sistêmica. A sobrevida livre de progressão de cinco anos para imunoterapia com pembrolizumabe é de 21%. Uma abordagem terapêutica que inclui a combinação de diferentes terapias melhora a sobrevida geral e a sobrevida livre de progressão em comparação ao tratamento com as drogas de imunoterapia separadas sozinhas.

A pesquisa em andamento está analisando o tratamento por transferência adotiva de células . A transferência de células adotivas refere-se à aplicação de células T ou células dendríticas modificadas e pré-estimuladas e é atualmente usada para minimizar complicações da doença do enxerto contra o hospedeiro .

Lentigo maligno

A excisão padrão ainda está sendo feita pela maioria dos cirurgiões. Infelizmente, a taxa de recorrência é extremamente alta (até 50%). Isso se deve à margem cirúrgica visível mal definida e à localização facial das lesões (muitas vezes forçando o cirurgião a usar uma margem cirúrgica estreita). A estreita margem cirúrgica usada, combinada com a limitação da técnica padrão "bread-loafing" de histologia de tecido fixo - resulta em uma alta taxa de erro de "falso negativo" e recorrências frequentes. O controle de margem (margens periféricas) é necessário para eliminar os erros de falso negativo. Se o pão loafing for usado, as distâncias das seções devem se aproximar de 0,1 mm para garantir que o método se aproxime do controle de margem completo. Uma meta-análise da literatura em 2014 não encontrou nenhum ensaio clínico randomizado de intervenções cirúrgicas para tratar lentigo maligno ou melanoma in situ, embora a cirurgia seja o tratamento mais amplamente utilizado.

A cirurgia de Mohs foi realizada com uma taxa de cura relatada como sendo tão baixa quanto 77% e tão alta quanto 95% por outro autor. O método de excisão controlada de margem periférica de "bisturi duplo" se aproxima do método de Mohs no controle de margem, mas requer um patologista intimamente familiarizado com a complexidade do manejo da margem vertical nas seções periféricas finas e métodos de coloração.

Alguns nevos melanocíticos e melanoma in-situ ( lentigo maligno ) foram resolvidos com um tratamento experimental, imiquimod (Aldara) creme tópico, um agente de reforço imunológico. Alguns dermatocirurgiões estão combinando os 2 métodos: excisão cirúrgica do câncer e tratamento da área com creme de Aldara no pós-operatório por três meses. Embora alguns estudos tenham sugerido o uso adjuvante de tazaroteno tópico, as evidências atuais são insuficientes para recomendá-lo e sugerem que ele aumenta a inflamação tópica, levando a uma menor adesão do paciente.

Radiação

A radioterapia é frequentemente usada após a ressecção cirúrgica para pacientes com melanoma avançado local ou regionalmente ou para pacientes com metástases à distância irressecáveis. Feixes de raios-X de quilovoltagem são freqüentemente usados ​​para esses tratamentos e têm a propriedade de a dose máxima de radiação ocorrer próximo à superfície da pele. Pode reduzir a taxa de recorrência local, mas não prolonga a sobrevida. A radioimunoterapia do melanoma metastático está atualmente sob investigação. A radioterapia tem um papel na paliação do melanoma metastático.

Prognóstico

Um diagrama mostrando os locais mais comuns de disseminação do melanoma
Sobrevida relativa de 5 anos por estágio no diagnóstico de melanoma da pele nos Estados Unidos a partir de 2014

Os fatores que afetam o prognóstico incluem:

  • espessura do tumor em milímetros ( profundidade de Breslow ),
  • profundidade relacionada às estruturas da pele ( nível de Clark ),
  • tipo de melanoma,
  • presença de ulceração,
  • presença de invasão linfática / perineural ,
  • presença de linfócitos infiltrantes de tumor (se houver, o prognóstico é melhor),
  • localização da lesão,
  • presença de lesões satélite, e
  • presença de metástases regionais ou à distância .

Certos tipos de melanoma têm pior prognóstico, mas isso é explicado por sua espessura . Melanomas menos invasivos, mesmo com metástases em linfonodos, apresentam um prognóstico melhor do que melanomas profundos sem metástases regionais no momento do estadiamento. As recorrências locais tendem a se comportar de maneira semelhante a uma primária, a menos que estejam no local de uma ampla excisão local (em oposição a uma excisão em estágios ou punção / depilação), pois essas recorrências tendem a indicar invasão linfática.

Quando os melanomas se espalham para os gânglios linfáticos , um dos fatores mais importantes é o número de nódulos malignos. A extensão da malignidade dentro de um nó também é importante; as micrometástases nas quais a malignidade é apenas microscópica têm um prognóstico mais favorável do que as macrometástases. Em alguns casos, as micrometástases só podem ser detectadas por coloração especial e, se a malignidade só for detectável por um teste raramente empregado conhecido como reação em cadeia da polimerase (PCR), o prognóstico é melhor. Macrometástases em que a malignidade é clinicamente aparente (em alguns casos, o câncer substitui completamente um nódulo) têm um prognóstico muito pior e, se os nódulos estiverem emaranhados ou se houver extensão extracapsular, o prognóstico é ainda pior. Além dessas variáveis, os níveis de expressão e variações do número de cópias de uma série de genes relevantes podem ser usados ​​para apoiar a avaliação do prognóstico do melanoma maligno.

O melanoma em estágio IV, no qual se metastatizou, é a doença maligna de pele mais mortal: a sobrevida em cinco anos é de 22,5%. Quando há metástase à distância, o câncer geralmente é considerado incurável. A taxa de sobrevivência de cinco anos é inferior a 10%. A sobrevida média é de 6-12 meses. O tratamento é paliativo , com foco na extensão e qualidade de vida . Em alguns casos, os pacientes podem viver muitos meses ou até anos com melanoma metastático (dependendo da agressividade do tratamento). As metástases para a pele e os pulmões têm um prognóstico melhor. As metástases para o cérebro, ossos e fígado estão associadas a um pior prognóstico. A sobrevivência é melhor com metástases em que a localização do tumor primário é desconhecida.

Não há evidências definitivas suficientes para estadiar adequadamente e, assim, fornecer um prognóstico para melanoma ocular e melanoma de partes moles ou melanoma da mucosa (por exemplo, melanoma retal), embora estes tendam a metastatizar mais facilmente. Mesmo que a regressão possa aumentar a sobrevida, quando um melanoma regrediu, é impossível saber seu tamanho original e, portanto, o tumor original muitas vezes é pior do que um relatório de patologia pode indicar.

Cerca de 200 genes são prognósticos no melanoma, com ambos os genes desfavoráveis ​​onde a alta expressão está correlacionada a uma sobrevivência pobre e genes favoráveis ​​onde a alta expressão está associada a tempos de sobrevivência mais longos. Exemplos de genes que são desfavoráveis MCM6 e ATEMPORAL ; um exemplo de um gene favorável é WIPI1 .

Uma proporção aumentada de neutorfilos para linfócitos está associada a piores desfechos.

Epidemiologia

Casos novos padronizados por idade por ano de melanoma da pele por 100.000 habitantes em 2008.
  sem dados
  menos de 1,75
  1,76-3,50
  3,51-5,25
  5,26-7,00
  7,01-8,75
  8,76-10,50
  10,51-12,25
  12,26-14,00
  14.01-15.75
  15,76-17,50
  17,76-19,25
  mais de 19,25
Mortes por melanoma e outros cânceres de pele por milhão de pessoas em 2012
  0–2
  3-5
  6-6
  7-8
  9-9
  10–13
  14-18
  19–37
  38-51
  52-114

Globalmente, em 2012, o melanoma ocorreu em 232.000 pessoas e resultou em 55.000 mortes. Austrália e Nova Zelândia têm as taxas mais altas de melanoma do mundo. Tornou-se mais comum nos últimos 20 anos em áreas predominantemente brancas .

A taxa de melanoma aumentou nos últimos anos, mas não está claro até que ponto as mudanças no comportamento, no ambiente ou na detecção precoce estão envolvidas.

Austrália

A Austrália tem uma taxa muito alta - e crescente - de melanoma. Em 2012, as mortes por melanoma ocorreram em 7,3–9,8 por 100.000 habitantes. Na Austrália, o melanoma é o terceiro câncer mais comum em ambos os sexos; na verdade, sua incidência é maior do que o câncer de pulmão , embora este último seja responsável por mais mortes. Estima-se que, em 2012, mais de 12.000 australianos foram diagnosticados com melanoma: dada a modesta população da Austrália, isso é melhor expresso como 59,6 novos casos por 100.000 habitantes por ano; > 1 em cada 10 de todos os novos casos de câncer foram melanomas. A incidência de melanoma na Austrália é importante, pelas seguintes razões:

  • A incidência do melanoma australiano aumentou em mais de 30 por cento entre 1991 e 2009.
  • As taxas de incidência padronizadas por idade do melanoma australiano eram, em 2008, pelo menos 12 vezes mais altas do que a média mundial.
  • A incidência do melanoma australiano é, de certa forma, a mais alta do mundo.
  • A incidência geral de câncer padronizada por idade na Austrália é a mais alta do mundo, e isso pode ser atribuído apenas ao melanoma. A incidência geral de câncer padronizada por idade é semelhante à da Nova Zelândia, mas há uma diferença estatisticamente significativa entre a Austrália e todas as outras partes do mundo desenvolvido, incluindo América do Norte, Europa Ocidental e Mediterrâneo.

Estados Unidos

Nos Estados Unidos, cerca de 9.000 pessoas morrem de melanoma por ano. Em 2011, afetou 19,7 por 100.000 e resultou em 2,7 mortes por 100.000.

Em 2013:

  • 71.943 pessoas nos Estados Unidos foram diagnosticadas com melanomas de pele, incluindo 42.430 homens e 29.513 mulheres.
  • 9.394 pessoas morreram nos Estados Unidos de melanomas de pele, incluindo 6.239 homens e 3.155 mulheres.

As estimativas da American Cancer Society para a incidência de melanoma nos Estados Unidos para 2017 são:

  • Cerca de 87.110 novos melanomas serão diagnosticados (cerca de 52.170 em homens e 34.940 em mulheres).
  • Estima-se que cerca de 9.730 pessoas morram de melanoma (cerca de 6.380 homens e 3.350 mulheres).

O melanoma é mais de 20 vezes mais comum em brancos do que em afro-americanos. No geral, o risco ao longo da vida de contrair melanoma é de cerca de 2,5% (1 em 40) para brancos, 0,1% (1 em 1.000) para afro-americanos e 0,5% (1 em 200) para hispânicos.

O risco de melanoma aumenta à medida que as pessoas envelhecem. A idade média das pessoas quando a doença é diagnosticada é de 63 anos.

História

Embora o melanoma não seja uma doença nova, as evidências de sua ocorrência na antiguidade são bastante escassas. No entanto, um exemplo está no exame de nove múmias peruanas , na década de 1960 , com radiocarbono datado de aproximadamente 2.400 anos, que apresentava sinais aparentes de melanoma: massas melanóticas na pele e metástases difusas para os ossos.

John Hunter foi o primeiro a operar o melanoma metastático em 1787. Embora não soubesse exatamente o que era, ele o descreveu como uma "excrescência fúngica cancerosa". O tumor extirpado foi preservado no Museu Hunterian do Royal College of Surgeons da Inglaterra . Foi só em 1968 que o exame microscópico da amostra revelou que era um exemplo de melanoma metastático.

O médico francês René Laennec foi o primeiro a descrever o melanoma como uma entidade patológica. Seu relatório foi inicialmente apresentado durante uma palestra para a Faculté de Médecine de Paris em 1804 e então publicado como um boletim em 1806.

O primeiro relato de melanoma em inglês foi apresentado por um clínico geral inglês de Stourbridge, William Norris, em 1820. Em seu trabalho posterior em 1857, ele observou que há uma predisposição familiar para o desenvolvimento de melanoma ( Oito Casos de Melanose com Patológico e Terapêutico Observações sobre essa doença ). Norris também foi o pioneiro ao sugerir uma ligação entre nevos e melanoma e a possibilidade de uma relação entre melanoma e exposições ambientais, ao observar que a maioria de seus pacientes tinha tez pálida. Ele também descreveu que os melanomas podem ser amelanóticos e posteriormente mostrou a natureza metastática do melanoma ao observar que eles podem se disseminar para outros órgãos viscerais.

O primeiro reconhecimento formal do melanoma avançado como intratável veio de Samuel Cooper em 1840. Ele afirmou que a única chance de cura depende da remoção precoce da doença (isto é, excisão precoce da mancha maligna) ... '

Mais de um século e meio depois, essa situação permanece praticamente inalterada.

Terminologia

A palavra melanoma veio do novo latim do século 19 para o inglês e usa formas combinadas derivadas de raízes gregas antigas : melano- (denotando melanina ) + -oma (denotando uma massa de tecido e especialmente uma neoplasia ), por sua vez do grego μέλας melas , " escuro ", e -ωμα oma ," processo ". A palavra melanoma tem uma longa história de ser usada em um sentido mais amplo para se referir a qualquer tumor melanocítico , tipicamente, mas nem sempre maligno, mas hoje o sentido mais restrito referindo-se apenas a tipos malignos tornou-se tão dominante que os tumores benignos geralmente não são chamados de melanomas. mais e a palavra melanoma agora é geralmente entendida como significando melanoma maligno, a menos que especificado de outra forma. Termos como "tumor melanocítico benigno " inequivocamente rotulam os tipos benignos, e as classificações histopatológicas modernas de tumor usadas na medicina não usam a palavra para tumores benignos.

Pesquisar

A pesquisa de farmacoterapia para melanoma maligno irressecável ou metastático está em andamento.

Terapias direcionadas

Na pesquisa clínica, a terapia celular adotiva e a terapia genética estão sendo testadas.

Dois tipos de tratamentos experimentais desenvolvidos no National Cancer Institute (NCI), têm sido usados ​​no melanoma metastático com sucesso provisório.

O primeiro tratamento envolve a terapia celular adotiva (ACT) usando células imunes TILs (linfócitos infiltrantes de tumor) isoladas do próprio tumor melanoma de uma pessoa. Essas células são cultivadas em grande número em um laboratório e devolvidas ao paciente após um tratamento que reduz temporariamente as células T normais no corpo do paciente. A terapia TIL após a linfodepleção pode resultar em uma resposta completa durável em uma variedade de configurações.

O segundo tratamento, a transferência adotiva de linfócitos autólogos geneticamente alterados, depende da entrega de genes que codificam os chamados receptores de células T (TCRs) para os linfócitos do paciente. Depois dessa manipulação, os linfócitos reconhecem e se ligam a certas moléculas encontradas na superfície das células do melanoma e as matam.

Uma vacina contra o câncer mostrou benefício modesto em testes em estágio final em 2009 contra o melanoma.

Inibidores BRAF

Cerca de 60% dos melanomas contêm uma mutação no gene B-Raf . No início ensaios clínicos sugerem que os inibidores de B-Raf, incluindo de Plexxicon vemurafenib poderia conduzir a uma regressão tumoral substancial na maioria dos pacientes, se o seu tumor conter a mutao B-Raf. Em junho de 2011, um grande ensaio clínico confirmou os resultados positivos desses ensaios anteriores.

Em agosto de 2011, o Vemurafenibe recebeu a aprovação do FDA para o tratamento do melanoma em estágio avançado. Em maio de 2013, o FDA dos EUA aprovou o dabrafenibe como um agente de tratamento único para pacientes com melanoma avançado positivo para a mutação BRAF V600E.

Alguns pesquisadores acreditam que as terapias combinadas que bloqueiam simultaneamente várias vias podem melhorar a eficácia, tornando mais difícil a mutação das células tumorais antes de serem destruídas. Em outubro de 2012, um estudo relatou que a combinação de Dabrafenibe com um inibidor de MEK trametinibe levou a resultados ainda melhores. Em comparação com Dabrafenib sozinho, a sobrevida livre de progressão aumentou de 9% para 41%, e a sobrevida livre de progressão mediana aumentou para 9,4 meses versus 5,8 meses. Alguns efeitos colaterais foram, no entanto, aumentados no estudo combinado.

Em janeiro de 2014, o FDA aprovou a combinação de dabrafenibe e trametinibe para o tratamento de pessoas com melanoma metastático BRAF V600E / K-mutante. Em junho de 2018, o FDA aprovou a combinação de um inibidor BRAF encorafenibe e um inibidor MEK binimetinibe para o tratamento de melanoma irressecável ou metastático com uma mutação BRAF V600E ou V600K.

A resistência eventual aos inibidores BRAF e MEK pode ser devido a uma proteína da superfície celular conhecida como EphA2, que agora está sendo investigada.

Ipilimumab

Na Conferência da Sociedade Americana de Oncologia Clínica em junho de 2010, a empresa farmacêutica Bristol-Myers Squibb relatou os achados clínicos de seu medicamento ipilimumabe . O estudo encontrou um aumento na sobrevida média de 6,4 para 10 meses em pacientes com melanomas avançados tratados com ipilimumabe monoclonal, em comparação com uma vacina experimental. Ele também encontrou uma taxa de sobrevivência de um ano de 25% no grupo de controle usando a vacina, 44% no grupo da vacina e ipilimumabe e 46% no grupo tratado apenas com ipilimumabe. No entanto, alguns levantaram preocupações sobre este estudo por seu uso do braço de controle não convencional, em vez de comparar a droga com um placebo ou tratamento padrão. A crítica foi que, embora o ipilimumabe tenha um desempenho melhor do que a vacina, a vacina não foi testada antes e pode estar causando toxicidade, fazendo com que o medicamento pareça melhor em comparação.

O ipilimumabe foi aprovado pelo FDA em março de 2011 para tratar pacientes com melanoma em estágio avançado que se espalhou ou não pode ser removido por cirurgia.

Em junho de 2011, um ensaio clínico de ipilimumab mais dacarbazina combinou este reforço do sistema imunológico com o medicamento de quimioterapia padrão que visa a divisão celular. Ele mostrou um aumento na sobrevida média para esses pacientes em estágio avançado para 11 meses, em vez dos 9 meses normalmente vistos. Os pesquisadores também esperavam melhorar a taxa de sobrevivência de cinco anos, embora efeitos colaterais adversos graves tenham sido observados em alguns pacientes. Um curso de tratamento custa $ 120.000. O nome comercial da droga é Yervoy.

Métodos de vigilância

Os avanços na varredura de ultrassom de alta resolução permitiram a vigilância da carga metastática para os linfonodos sentinela. O ensaio de triagem e vigilância do ultrassom no melanoma (SUNMEL) está avaliando o ultrassom como uma alternativa aos métodos cirúrgicos invasivos.

Viroterapia oncolítica

Em alguns países, os métodos de viroterapia oncolítica são estudados e usados ​​para tratar o melanoma. A viroterapia oncolítica é um ramo promissor da viroterapia , onde os vírus oncolíticos são usados ​​para tratar doenças; os vírus podem aumentar o metabolismo, reduzir a imunidade antitumoral e desorganizar a vasculatura. Talimogene laherparepvec (T-VEC) (que é uma imunoterapia oncolítica derivada do vírus herpes simplex tipo 1), demonstrou ser útil contra o melanoma metastático em 2015, com uma sobrevida aumentada de 4,4 meses.

Notas

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas