Microambiente tumoral - Tumor microenvironment
O microambiente tumoral (TME) é o ambiente ao redor de um tumor , incluindo os vasos sanguíneos circundantes , células do sistema imunológico , fibroblastos , moléculas de sinalização e a matriz extracelular (ECM). O tumor e o microambiente circundante estão intimamente relacionados e interagem constantemente. Os tumores podem influenciar o microambiente liberando sinais extracelulares, promovendo a angiogênese tumoral e induzindo a tolerância imunológica periférica , enquanto as células imunes no microambiente podem afetar o crescimento e a evolução das células cancerosas .
História
A importância de um microambiente estromal , especialmente "ferida" ou tecido em regeneração, foi reconhecida desde o final do século XIX. A interação entre o tumor e seu microambiente era parte da teoria da "semente e solo" de Stephen Paget de 1889, na qual ele postulou que as metástases de um tipo específico de câncer ("a semente") freqüentemente metastatizam em certos locais ("o solo ") com base na semelhança dos locais de tumor original e secundário.
Seu papel no embotamento de um ataque imunológico aguardava a descoberta da imunidade celular adaptativa. Em 1960, Klein e colegas descobriram que, em camundongos, sarcomas primários induzidos por metilcolantreno exibiam uma resposta imune antitumoral mediada por células de nódulos linfáticos a células cancerosas derivadas do tumor primário. Esta resposta imune, entretanto, não afetou o tumor primário. Em vez disso, o tumor primário estabeleceu um microambiente funcionalmente análogo ao de certos tecidos normais, como o olho.
Mais tarde, experimentos com camundongos por Halachmi e Witz mostraram que, para a mesma linha de células cancerosas, maior tumorigenicidade era evidente in vivo do que a mesma cepa inoculada in vitro .
Evidência inequívoca para a incapacidade em humanos de uma resposta imune sistêmica para eliminar células cancerosas imunogênicas foi fornecida por estudos de Boon de 1991 de antígenos que induzem respostas de células T CD8 + específicas em pacientes com melanoma . Um desses antígenos foi MAGE-A1 . A coexistência de um melanoma em progressão com células T específicas do melanoma implicitamente não envolve imunoedição , mas não exclui a possibilidade de supressão imunológica de TME.
A descoberta de células T específicas do melanoma em pacientes levou à estratégia de transferência adotiva de um grande número de linfócitos infiltrantes de tumor expandidos in vitro (TILs), que provou que o sistema imunológico tem o potencial de controlar o câncer. No entanto, a terapia adotiva com células T (ACT) com TILs não teve o sucesso dramático da ACT com células T CD8 + específicas para vírus . A TME de cânceres sólidos parece ser fundamentalmente diferente daquela das leucemias , nas quais os ensaios clínicos de ACT com células T de receptor de antígeno quimérico demonstraram eficácia.
Vasculatura
80–90% dos cânceres são carcinomas ou cânceres que se formam a partir do tecido epitelial. Esse tecido não é vascularizado, o que impede que os tumores cresçam acima de 2 mm de diâmetro sem induzir novos vasos sanguíneos. A angiogênese é regulada positivamente para alimentar as células cancerosas e, como resultado, a vasculatura formada difere da do tecido normal.
Permeabilidade aprimorada e efeito de retenção
O aumento da permeabilidade e do efeito de retenção (EPR) é a observação de que a vasculatura dos tumores freqüentemente apresenta vazamentos e acumula moléculas na corrente sanguínea em maior extensão do que no tecido normal. Este efeito de inflamação não é visto apenas em tumores, mas em áreas hipóxicas dos músculos cardíacos após um infarto do miocárdio . Acredita-se que essa vasculatura permeável tenha várias causas, incluindo pericitos insuficientes e membrana basal malformada .
Hipoxia
O microambiente tumoral costuma ser hipóxico . À medida que a massa do tumor aumenta, o interior do tumor fica mais distante do suprimento de sangue existente. Embora a angiogênese possa reduzir esse efeito, a pressão parcial de oxigênio está abaixo de 5 mm Hg (o sangue venoso tem uma pressão parcial de oxigênio a 40 mm Hg) em mais de 50% dos tumores sólidos localmente avançados. O ambiente hipóxico leva à instabilidade genética , que está associada à progressão do câncer, por meio da regulação negativa dos mecanismos de reparo do DNA , como o reparo por excisão de nucleotídeos (NER) e as vias de reparo incompatível (MMR). A hipóxia também causa a suprarregulação do fator 1 alfa induzível por hipóxia (HIF1-α), que induz angiogênese e está associada a pior prognóstico e à ativação de genes associados à metástase, levando, por exemplo, ao aumento da migração celular e também à remodelação da ECM.
Embora a falta de oxigênio possa causar comportamento glicolítico nas células, algumas células tumorais também sofrem glicólise aeróbica , na qual produzem preferencialmente lactato a partir da glicose, mesmo recebendo oxigênio em abundância, chamado de efeito Warburg . Não importa a causa, isso deixa o microambiente extracelular ácido (pH 6,5-6,9), enquanto as próprias células cancerosas são capazes de permanecer neutras (ph 7,2-7,4). Foi demonstrado que isso induz maior migração celular in vivo e in vitro , possivelmente por promover a degradação da MEC.
Células estromais
Na biologia do câncer, o estroma é definido como as células não malignas que estão presentes no microambiente tumoral. O estroma compreende uma porção variável de todo o tumor; até 90% de um tumor pode ser estroma, com os 10% restantes como células cancerosas. Muitos tipos de células estão presentes no estroma, mas quatro tipos abundantes são fibroblastos , células T , macrófagos e células endoteliais . O estroma ao redor de um tumor geralmente reage à intrusão por meio de inflamação, de maneira semelhante a como pode responder a uma ferida . A inflamação pode estimular a angiogênese, acelerar o ciclo celular e prevenir a morte celular, o que aumenta o crescimento do tumor.
Fibroblastos associados a carcinoma
Fibroblastos associados a carcinoma (CAFs) são um grupo heterogêneo de fibroblastos cuja função é pirateada por células cancerosas e redirecionada para a carcinogênese. Essas células são geralmente derivadas dos fibroblastos normais no estroma circundante, mas também podem vir de pericitos , células musculares lisas, fibrócitos , células-tronco mesenquimais (MSCs, muitas vezes derivadas da medula óssea), ou via transição epitelial-mesenquimal (EMT) ou endotelial -transição mesenquimal (EndMT). Ao contrário de suas contrapartes normais, os CAFs não retardam o crescimento do câncer in vitro . CAFs desempenham várias funções que suportam o crescimento do tumor, como secretar fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e outros sinais pró-angiogênicos para induzir a angiogênese. Os CAFs também podem secretar o fator de transformação de crescimento beta (TGF-β), que está associado à EMT, um processo pelo qual as células cancerosas podem metastizar e está associado à inibição de células T citotóxicas e células T assassinas naturais . Como fibroblastos, os CAFs são capazes de retrabalhar a ECM para incluir mais sinais de sobrevivência parácrina, como IGF-1 e IGF-2, promovendo assim a sobrevivência das células cancerosas circundantes. Os CAFs também estão associados ao Efeito Warburg Reverso, onde os CAFs realizam glicólise aeróbica e fornecem lactato às células cancerosas.
Vários marcadores identificam CAFs, incluindo expressão de α actina de músculo liso (αSMA), vimentina , receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas α (PDGFR-α), receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas β (PDGFR-β), proteína 1 específica de fibroblastos (FSP -1) e proteína de ativação de fibroblastos (FAP). Nenhum desses fatores pode ser usado para diferenciar CAFs de todas as outras células por si só.
Remodelação da matriz extracelular
Os fibroblastos são responsáveis por estabelecer a maioria dos colágenos , elastina , glicosaminoglicanos , proteoglicanos (por exemplo, perlecano ) e glicoproteínas na MEC. Como muitos fibroblastos são transformados em CAFs durante a carcinogênese, isso reduz a quantidade de MEC produzida e a MEC produzida pode ser malformada, como colágeno sendo tecido frouxamente e não plano, possivelmente até mesmo curvo. Além disso, os CAFs produzem metaloproteinases de matriz (MMP) que clivam as proteínas dentro da ECM. Os CAFs também são capazes de interromper a ECM por meio da força, gerando uma trilha que uma célula de carcinoma pode seguir. Em ambos os casos, a destruição da ECM permite que as células cancerosas escapem de sua localização in situ e intravasem na corrente sanguínea, onde podem metastatizar sistematicamente. Também pode fornecer passagem para células endoteliais para completar a angiogênese para o local do tumor.
A destruição da ECM também modula as cascatas de sinalização controladas pela interação dos receptores de superfície celular e a ECM, e também revela locais de ligação anteriormente ocultos, como a integrina alfa-v beta-3 (αVβ3) na superfície das células de melanoma. ser ligado para resgatar as células da apoptose após a degradação do colágeno. Além disso, os produtos de degradação também podem ter efeitos a jusante que podem aumentar a tumorigenicidade das células cancerosas e podem servir como biomarcadores em potencial. A destruição de ECM também libera as citocinas e fatores de crescimento nelas armazenados (por exemplo, VEGF, fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF), fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF1 e IGF2), TGF-β, EGF, fator de crescimento semelhante a EGF de ligação à heparina (HB-EGF) e fator de necrose tumoral (TNF), que pode aumentar o crescimento do tumor. A clivagem dos componentes da ECM também pode liberar citocinas que inibem a tumorigênese, como a degradação de certos tipos de colágeno pode formar endostatina , restina, canstatina e tumstatina , que têm funções antiangiogênicas.
O enrijecimento da ECM está associado à progressão do tumor. Esse enrijecimento pode ser parcialmente atribuído aos CAFs que secretam lisil oxidase (LOX), uma enzima que reticula o colágeno IV encontrado na MEC.
Células imunes
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Células supressoras derivadas de mieloides e macrófagos associados a tumor
As células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) são uma população heterogênea de células de origem mielóide com potencial para reprimir as respostas das células T. Eles regulam o reparo de feridas e a inflamação e são rapidamente expandidos no câncer, correlacionando com que os sinais de inflamação são vistos na maioria, senão em todos os locais do tumor. Os tumores podem produzir exossomos que estimulam a inflamação via MDSCs. Este grupo de células inclui alguns macrófagos associados a tumor (TAMs). TAMs são um componente central na forte ligação entre a inflamação crônica e o câncer . TAMs são recrutados para o tumor como uma resposta à inflamação associada ao câncer. Ao contrário dos macrófagos normais, os TAMs carecem de atividade citotóxica. Os TAMs foram induzidos in vitro pela exposição de progenitores de macrófagos a diferentes citocinas regulatórias imunológicas, como a interleucina 4 (IL-4) e a interleucina 13 (IL-13). Os TAMs se reúnem em regiões necróticas de tumores onde estão associados com a ocultação de células cancerígenas de células imunes normais pela secreção de interleucina 10 (IL-10), auxiliando na angiogênese por secretar fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e óxido nítrico sintase (NOS), apoiando o tumor crescimento pela secreção do fator de crescimento epidérmico (EGF) e remodelação da ECM . TAMs mostram ativação lenta do NF-κB , o que permite a inflamação latente observada no câncer. Um aumento da quantidade de TAMs está associado a um pior prognóstico. Os TAMs representam um alvo potencial para novas terapias contra o câncer.
Os TAMs estão associados ao uso de exossomos (vesículas usadas por células de mamíferos para secretar conteúdo intracelular) para entregar microRNA potencializador de invasão (miRNA) em células cancerosas, especificamente células de câncer de mama.
Neutrófilos
Os neutrófilos são células imunes polimorfonucleares que são componentes críticos do sistema imune inato . Os neutrófilos podem se acumular em tumores e em alguns cânceres, como o adenocarcinoma de pulmão, sua abundância no local do tumor está associada a piora do prognóstico da doença. Quando comparados entre 22 subconjuntos diferentes de leucócitos infiltrantes de tumor (TIL), os neutrófilos são especialmente importantes em diversos tipos de câncer, conforme ilustrado por uma meta-análise de milhares de tumores humanos de várias histologias (denominados PRECOG ) liderada por Ash Alizadeh e colegas em Stanford . O número de neutrófilos (e precursores de células mieloides) no sangue pode estar aumentado em alguns pacientes com tumores sólidos. Os experimentos em camundongos mostraram principalmente que os neutrófilos associados ao tumor exibem funções de promoção do tumor, mas um número menor de estudos mostra que os neutrófilos também podem inibir o crescimento do tumor. Os fenótipos de neutrófilos são diversos e foram identificados fenótipos de neutrófilos distintos em tumores. Em camundongos, os neutrófilos e 'células supressoras mieloides granulocíticas derivadas' são frequentemente identificados pelos mesmos anticorpos de superfície celular usando citometria de fluxo e não está claro se essas são populações sobrepostas ou distintas.
Linfócitos infiltrantes de tumor
Linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) são linfócitos que penetram em um tumor. TILs têm uma origem comum com células mielógenas na célula-tronco hematopoiética , mas divergem no desenvolvimento. A concentração é geralmente correlacionada positivamente. No entanto, apenas no melanoma o transplante TIL autólogo foi bem-sucedido como tratamento. As células cancerosas induzem a apoptose de células T ativadas (uma classe de linfócitos) pela secreção de exossomos contendo ligantes de morte, como FasL e TRAIL, e através do mesmo método, desligam a resposta citotóxica normal de células assassinas naturais (células NK). Isso sugere que as células cancerosas atuam ativamente para conter os TILs.
Células T
Estudos pré-clínicos em camundongos implicam CAFs, TAMs e células mielomonocíticas (incluindo várias células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs)) na restrição do acúmulo de células T perto de células cancerosas. Superar essa restrição, combinado com um antagonista de ponto de verificação de células T , revelou efeitos antitumorais aumentados. A vasculatura tumoral também desempenha um papel ativo na restrição da entrada de células T no TME.
As células T alcançam os locais do tumor através do sistema circulatório. O TME parece recrutar preferencialmente outras células imunes em vez de células T desse sistema. Um desses mecanismos é a liberação de quimiocinas específicas do tipo celular . Outra é a capacidade do TME de alterar quimiocinas pós-tradução. Por exemplo, a produção de espécies reativas de nitrogênio por MDSCs dentro do TME induz nitração de CCL2 (N-CCL2), que aprisiona células T no estroma de câncer de cólon e próstata. N-CCL2 atrai monócitos. Os inibidores de nitração de CCL2 aumentaram o acúmulo de TILs nos modelos animais correspondentes e resultaram em eficácia melhorada de ACT.
Outro inibidor de células T parece ser o ligante Fas indutor de apoptose (FasL) que é encontrado na vasculatura tumoral de tipos de tumor, incluindo câncer de ovário, cólon, próstata, mama, bexiga e renal. Altos níveis de FasL endotelial são acompanhados por poucas células T CD8 + , mas abundantes células T reguladoras (T regs ). Em modelos pré-clínicos, a inibição de FasL aumentou a proporção de células T rejeitadoras de tumor para células T reg e a supressão tumoral dependente de células T. A inibição do FasL também melhora a eficácia do ACT. Para muitos cânceres, um aumento da frequência no microambiente tumoral está associado a piores resultados para o indivíduo. Este não é o caso do câncer colorretal; uma frequência aumentada de células T reg pode suprimir a inflamação mediada pela flora intestinal , que promove o crescimento do tumor.
No câncer de ovário, os níveis elevados de VEGF e a expressão do ligante regulador imunológico B7H3 ( CD276 ) ou do receptor da endotelina B (ET B R) nos vasos tumorais se correlacionam com a diminuição da infiltração de células T e pior resultado clínico. A inibição farmacológica de ET B R aumentou a adesão de células T às células endoteliais em uma molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) -dependente, aumentando os números de TIL em camundongos e uma resposta tumoral correspondente. Inibidores antiangiogênicos direcionados a VEGF e seu receptor VEGFR2 (aprovado para tratamento de múltiplos cânceres) induzem a normalização vascular. Isso, por sua vez, aumenta os TILs e melhora a eficácia da ACT e da vacina em modelos pré-clínicos. O VEGF prejudica a maturação das DC, oferecendo outro meio de aumentar as respostas imunes intratumorais. Excluindo o regulador da sinalização da proteína G, o Rgs5 reduziu o vazamento dos vasos e a hipóxia, aumentou a infiltração de células T em tumores neuroendócrinos pancreáticos de camundongo e prolongou a sobrevivência animal. A normalização vascular é, portanto, provavelmente mais eficaz do que a destruição dos vasos. Foi relatado que a distribuição direcionada de fator de necrose tumoral-α (TNF-α) normaliza os vasos sanguíneos do tumor, aumenta a infiltração de células T CD8 + e melhora a vacina e as terapias ACT, ao contrário das citocinas inflamatórias interferon-γ (IFN-γ).
Reprodução
As células T devem se reproduzir após chegar ao local do tumor para aumentar ainda mais seu número, sobreviver aos elementos hostis do TME e migrar através do estroma para as células cancerosas. O TME obstrui todas as três atividades. Os linfonodos de drenagem são o local provável para a reprodução clonal das células T, embora isso também ocorra dentro do tumor. Modelos pré-clínicos sugerem que o TME é o principal sítio de clonagem de células T específicas de cancro e que as CD8 + resposta replicativa das células T não é orquestrada pelo CD103 + , Baft3 dependente de DC, que pode antigénios celulares de cancro eficientemente cruzada presentes, sugerindo que as intervenções terapêuticas que aumentam o CD103 + contribuem para o controle do tumor. Entre essas estratégias estão os anticorpos para o receptor da interleucina-10 (IL10R). Em um modelo de camundongo com carcinoma mamário, neutralizou os efeitos da IL10 produzida por TAM , aliviou a supressão da produção de IL12 por DCs intratumorais e melhorou os efeitos antitumorais dependentes de células T CD8 + da quimioterapia. Um resultado semelhante foi alcançado neutralizando o fator 1 estimulador de colônias de macrófagos , que prejudicou o acúmulo intratumoral de TAMs. Outra estratégia é a administração de complexos de anticorpo-interferon-β (IFN-β) que ativam DCs intratumorais para apresentar antígeno cruzado para células T CD8 + . Eles são direcionados contra receptores oncogênicos, como o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).
A erradicação do tumor resultou quando PD-L1 (também induzido por IFN-β atuando em DCs) foi neutralizado. A função das DC também pode ser adversamente afetada pelas condições de hipóxia do TME, que induz a expressão de PD-L1 em DCs e outras células mielomonocíticas como resultado da ligação de fatores -1α induzíveis por hipóxia (HIF-1α) diretamente a um elemento responsivo à hipóxia no Promotor PD-L1. Mesmo a glicólise aeróbia de células cancerosas pode antagonizar as reações imunológicas locais por meio do aumento da produção de lactato, o que induz a polarização M2 TAM. Uma transição fenotípica M1 para M2 de macrófagos intratumorais foi relatada após a indução de apoptose de células cancerosas em tumores estromais gastrointestinais humanos e de camundongo pelo inibidor da oncoproteína KIT imatinibe . A designação de estados de polarização M1 e M2 simplifica demais a biologia de macrófagos, uma vez que pelo menos seis subpopulações de TAM diferentes são conhecidas. Portanto, os descritores de fenótipo TME TAM são provavelmente importantes.
O TME também pode prejudicar diretamente a proliferação de células T intratumorais. Indol 2,3-dioxigenase (IDO) - que pode ser expresso por DCs, MDSCs e células cancerosas - cataboliza o triptofano e gera quinurenina . Tanto a privação de triptofano quanto a geração de seu produto metabólico inibem a expansão das células T clonais. IDO também promove a conversão de células T em células T reg e aumenta a expressão de IL-6 , que aumenta as funções de MDSC. Consequentemente, a deficiência genética de IDO1 está associada à redução da carga tumoral e metástase e aumento da sobrevida em modelos de camundongo de câncer de pulmão e mama. O potencial terapêutico de inibição de IDO, em combinação com anti-CTLA-4, foi demonstrado no modelo de melanoma B16 e foi associado ao aumento de células T intratumorais. A capacidade da IDO de bloquear a reprogramação de células T reg para células auxiliares sustentando o fator de transcrição Eos e o programa de transcrição que ele regula, também suprime a resposta imune.
Apoptose
O TME pode limitar a viabilidade das células T. Tanto IDO quanto PD-L1 podem induzir apoptose de células T. Os produtos de células mielomonocíticas que causam apoptose incluem FasL, TNF-α e ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF (TRAIL). Ppp2r2d é um regulador chave que promove a apoptose de células T e suprime a proliferação de células T.
TAMs e MDSCs
O direcionamento de TAMs e MDSCs intratumorais também pode reduzir a carga tumoral em modelos pré-clínicos, tanto de formas dependentes de células T quanto de células T independentes. Por exemplo, a inibição do receptor de quimiocina tipo 2 (CCR2), receptor do fator 1 estimulador de colônia (CSF-1R) e fator estimulador de colônia de macrófagos granulócitos (GM-CSF) em modelos pré-clínicos de melanoma, pâncreas, mama e carcinoma prostático aumentaram Células T e crescimento restrito do tumor. O efeito foi potencializado por anti-CTLA-4 ou anti-PD-1 / PD-L1. Esses estudos não determinaram se os aumentos nas células T foram consequência da viabilidade ou da replicação.
A inibição de CSF-1R em um modelo pré-clínico de glioblastoma multiforme e em xenoenxertos de glioma derivados de pacientes aumentou a sobrevida e encolheu os tumores estabelecidos de uma maneira aparentemente independente de células T que se correlacionou com a reprogramação de macrófagos longe de um fenótipo M2. Da mesma forma, um ativador de TAMs, um anticorpo agonístico para CD40, quando administrado em combinação com a droga quimioterápica gemcitabina , suprimiu o crescimento de PDA de camundongo de uma maneira independente de células T, sugerindo que macrófagos estimulados podem ter funções anticâncer.
As células B regulam os fenótipos TAM no carcinoma de células escamosas TME. Correspondentemente, a depleção de células B reprogramado TAMs, reduzindo assim sua supressão de células CD8 e intensificando a quimioterapia. Um modelo de camundongo com melanoma autóctone esgotou as células T reg e neutralizou a IL-10, revelando propriedades de matar o tumor. TAMs medeiam os efeitos de anticorpos antitumorais e ligantes geneticamente modificados que interagem com CD47 para evitar que o sistema de sinalização CD47 / proteína reguladora de sinal – α (SIRPα) suprima a fagocitose de células cancerosas revestidas com anticorpos .
Distribuição espacial
Os CAFs restringem a distribuição de células T por dois meios. Eles podem excluí-los fisicamente, conforme mediado por sua matriz extracelular. A motilidade das células T foi maior nas regiões de fibronectina solta e colágeno do que nas áreas de matriz densa ao redor dos ninhos do tumor. A colagenase adicionada para reduzir a rigidez da matriz ou a quimiocina CCL5 produzida experimentalmente pelas células tumorais aumentou o movimento em contato com as células cancerosas.
Eles também podem excluí-los por meio da biossíntese de CXCL12 . A depleção condicional dessas células do estroma de um tumor ectópico transplantado e de um adenocarcinoma ductal pancreático autóctone (PDA) permitiu que as células T controlassem rapidamente o crescimento do tumor. No entanto, a depleção deve ser limitada ao TME, pois essas células desempenham funções essenciais em vários tecidos normais. A "reprogramação" das células FAP + no TME com um análogo da vitamina D pode neutralizá-los. Outra abordagem pode bloquear seu mecanismo imunossupressor. Em um modelo de camundongo PDA pré-clínico, FAP + CAFs produziram a quimiocina CXCL12, que é ligada por células cancerosas de PDA. Como as células do estroma FAP + também se acumulam em lesões inflamatórias não transformadas, esse "revestimento" de células cancerosas pode refletir um meio pelo qual as células epiteliais "feridas" se protegem do ataque imunológico. A administração de um inibidor do receptor CXCL12 CXCR4 causou a rápida disseminação de células T entre as células cancerosas, interrompeu o crescimento do tumor e estimulou a sensibilidade do tumor ao anti-PD-L1.
Implicações clínicas
Desenvolvimento de drogas
Triagens terapêuticas de câncer de alto rendimento são realizadas in vitro sem o microambiente que o acompanha. No entanto, os estudos também investigam os efeitos das células de estroma de suporte e sua resistência à terapia. Os últimos estudos revelaram alvos terapêuticos interessantes no microambiente, incluindo integrinas e quimiocinas . Estes foram perdidos pelos rastreios iniciais de medicamentos anticancerígenos e também podem ajudar a explicar porque é que tão poucos medicamentos são altamente potentes in vivo .
Veículos nanocarreadores (~ 20–200 nm de diâmetro) podem transportar drogas e outras moléculas terapêuticas. Essas terapias podem ser direcionadas para extravasar seletivamente através da vasculatura tumoral por meio do efeito EPR. Nanocarriers são agora considerados o padrão ouro da terapia direcionada do câncer, porque podem ter como alvo tumores que são hipovascularizados, como tumores de próstata e pancreáticos. Esses esforços incluem cápsides de proteínas e lipossomas . No entanto, como alguns tecidos normais importantes, como o fígado e os rins, também têm endotélio fenestrado, o tamanho do nanocarreador (10-100 nm, com maior retenção em tumores visto no uso de nanotransportadores maiores) e carga (aniônico ou neutro) deve ser considerado. Os vasos linfáticos geralmente não se desenvolvem com o tumor, levando ao aumento da pressão do fluido intersticial , que pode bloquear o acesso do tumor.
Terapias
Anticorpos
O anticorpo monoclonal Bevacizumab é clinicamente aprovado nos EUA para tratar uma variedade de cânceres, visando o VEGF-A , que é produzido por CAFs e TAMs, retardando assim a angiogênese .
O alvo dos receptores de membrana imunorreguladores foi bem-sucedido em alguns pacientes com melanoma, carcinoma de células não pequenas do pulmão , câncer de bexiga urotelial e câncer de células renais. Em camundongos, a terapia anti -CTLA-4 leva à eliminação do tumor de células T reguladoras Foxp3 + ( células T reg ), cuja presença pode prejudicar a função das células T efetoras. Da mesma forma, a terapia anti-PD-1 / anti-PD-L1 bloqueia o receptor PD-1 inibitório. Outras reações inibitórias de TME potencialmente mais fundamentais (como no câncer colorretal estável de microssatélites , câncer de ovário, câncer de próstata e PDA ainda precisam ser superadas. A TME parece ajudar na exclusão de células T assassinas da vizinhança das células cancerosas.
Inibidores de quinase
Muitos outros inibidores da pequena molécula quinase bloqueiam os receptores dos fatores de crescimento liberados, tornando a célula cancerosa surda a grande parte da sinalização parácrina produzida pelos CAFs e TAMs. Esses inibidores incluem Sunitinibe , Pazopanibe , Sorafenibe e Axitinibe , todos os quais inibem os receptores do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF-Rs) e os receptores VEGF (VEGFRs). O canabidiol (um derivado da cannabis sem efeitos psicoativos) também demonstrou inibir a expressão de VEGF no sarcoma de Kaposi . Natalizumab é um anticorpo monoclonal que tem como alvo uma molécula responsável pela adesão celular (integrina VLA-4) e tem atividade in vitro promissora em linfomas de células B e leucemias .
A trabectedina tem efeitos imunomoduladores que inibem os TAMs.
Lipossomas
As formulações de lipossomas que encapsulam drogas anticâncer para absorção seletiva por tumores através do efeito EPR incluem: Doxil e Myocet , ambos os quais encapsulam a doxorrubicina (um intercalador de DNA e quimioterápico comum); DaunoXome, que encapsula daunorrubicina (um intercalador de DNA semelhante); e Onco-TCS, que encapsula a vincristina (molécula que induz a formação de microtúbulos, desregulando a divisão celular). Outra nova utilização do efeito EPR vem do paclitaxel ligado à proteína (comercializado sob o nome comercial Abraxane), onde o paclitaxel (uma molécula que desregula a divisão celular por meio da estabilização dos microtúbulos) é ligado à albumina para adicionar volume e auxiliar na entrega.