Macrófago - Macrophage

Macrófago
Macrophage.jpg
Um macrófago esticando seus "braços" ( filopódios ) para engolfar duas partículas, possivelmente patógenos, em um camundongo ( coloração de exclusão com azul de tripano )
Detalhes
Pronúncia / ˈMakrə (ʊ) feɪdʒ /
Sistema Sistema imunológico
Função Fagocitose
Identificadores
Latina Macrophagocytus
Acrônimo (s) M φ , MΦ
Malha D008264
º H2.00.03.0.01007
FMA 63261
Termos anatômicos da microanatomia

Macrófagos (abreviados como M φ , ou MP ) ( grego : grandes comedores , do grego μακρός ( makrós ) = grande, φαγεῖν ( fagoína ) = comer) são um tipo de glóbulo branco do sistema imunológico que engole e digere tudo que não possui, em sua superfície, proteínas específicas de células saudáveis ​​do corpo, incluindo células cancerosas , micróbios , restos celulares, substâncias estranhas, etc. O processo é denominado fagocitose, que atua na defesa do hospedeiro contra infecções e lesões.

Esses grandes fagócitos são encontrados essencialmente em todos os tecidos, onde patrulham por movimentos amebóides em busca de patógenos potenciais . Eles assumem várias formas (com vários nomes) por todo o corpo (por exemplo, histiócitos , células de Kupffer , macrófagos alveolares , microglia e outros), mas todos fazem parte do sistema fagocitário mononuclear . Além da fagocitose, eles desempenham um papel crítico na defesa inespecífica ( imunidade inata ) e também ajudam a iniciar mecanismos de defesa específicos ( imunidade adaptativa ) ao recrutar outras células imunológicas, como os linfócitos . Por exemplo, eles são importantes como apresentadoras de antígenos para as células T . Em humanos, os macrófagos disfuncionais causam doenças graves, como a doença granulomatosa crônica que resulta em infecções frequentes.

Além de aumentar a inflamação e estimular o sistema imunológico, os macrófagos também desempenham um importante papel antiinflamatório e podem diminuir as reações imunológicas por meio da liberação de citocinas . Os macrófagos que estimulam a inflamação são chamados de macrófagos M1, enquanto aqueles que diminuem a inflamação e estimulam a reparação do tecido são chamados de macrófagos M2. Essa diferença se reflete em seu metabolismo; Os macrófagos M1 têm a capacidade única de metabolizar a arginina na molécula "assassina" de óxido nítrico , enquanto os macrófagos M2 têm a capacidade única de metabolizar a arginina na molécula de "reparo" ornitina . No entanto, essa dicotomia foi recentemente questionada à medida que mais complexidade foi descoberta.

Os macrófagos humanos têm cerca de 21 micrômetros (0,00083 in) de diâmetro e são produzidos pela diferenciação de monócitos nos tecidos. Eles podem ser identificados por citometria de fluxo ou coloração imunohistoquímica por sua expressão específica de proteínas, como CD14 , CD40 , CD11b , CD64 , F4 / 80 (camundongos) / EMR1 (humano), lisozima M, MAC-1 / MAC-3 e CD68 .

Os macrófagos foram descobertos e nomeados pela primeira vez por Élie Metchnikoff , uma zoóloga russa, em 1884.

Estrutura

Tipos

Desenho de um macrófago quando fixado e corado por corante giemsa

A maioria dos macrófagos está estacionada em pontos estratégicos onde é provável que ocorra a invasão microbiana ou o acúmulo de partículas estranhas. Essas células juntas como um grupo são conhecidas como sistema fagocitário mononuclear e anteriormente eram conhecidas como sistema reticuloendotelial. Cada tipo de macrófago, determinado por sua localização, tem um nome específico:

Nome da Célula Localização Anatômica
Macrófagos do tecido adiposo Tecido adiposo (gordura)
Monócitos Medula óssea / sangue
Células Kupffer Fígado
Histiócitos sinusais Linfonodos
Macrófagos alveolares (células de poeira) Alvéolos pulmonares
Macrófagos de tecido (histiócitos) levando a células gigantes Tecido conjuntivo
Microglia Sistema nervoso central
Células de Hofbauer Placenta
Células mesangiais intraglomerulares Rim
Osteoclastos Osso
Células de Langerhans Pele
Células epitelioides Granulomas
Macrófagos da polpa vermelha ( células de revestimento sinusoidal ) Polpa vermelha do baço
Macrófagos peritoneais Cavidade peritoneal
LysoMac Patch de Peyer

As investigações sobre as células de Kupffer são dificultadas porque, em humanos, as células de Kupffer são acessíveis apenas para análises imunohistoquímicas de biópsias ou autópsias. De ratos e camundongos, são difíceis de isolar e, após a purificação, apenas cerca de 5 milhões de células podem ser obtidas de um camundongo.

Os macrófagos podem expressar funções parácrinas dentro de órgãos que são específicos para a função desse órgão. No testículo , por exemplo, os macrófagos mostraram ser capazes de interagir com as células de Leydig pela secreção de 25-hidroxicolesterol , um oxisterol que pode ser convertido em testosterona pelas células vizinhas de Leydig. Além disso, os macrófagos testiculares podem participar na criação de um ambiente imunológico privilegiado no testículo e na mediação da infertilidade durante a inflamação do testículo.

Os macrófagos residentes no coração participam da condução elétrica por meio da comunicação da junção de hiato com os miócitos cardíacos .

Os macrófagos podem ser classificados com base na função fundamental e ativação. De acordo com este agrupamento, existem macrófagos classicamente ativados (M1) , macrófagos que curam feridas (também conhecidos como macrófagos ativados alternativamente (M2) ) e macrófagos reguladores (Mregs).

Desenvolvimento

Os macrófagos que residem em tecidos adultos saudáveis ​​derivam de monócitos circulantes ou são estabelecidos antes do nascimento e então mantidos durante a vida adulta, independentemente dos monócitos. Em contraste, a maioria dos macrófagos que se acumulam nos locais da doença normalmente derivam de monócitos circulantes. Quando um monócito entra no tecido danificado através do endotélio de um vaso sanguíneo , um processo conhecido como extravasamento de leucócitos , ele passa por uma série de mudanças para se tornar um macrófago. Os monócitos são atraídos para um local danificado por substâncias químicas por meio de quimiotaxia , desencadeada por uma série de estímulos, incluindo células danificadas, patógenos e citocinas liberadas por macrófagos já no local. Em alguns locais, como o testículo, foi demonstrado que os macrófagos povoam o órgão por meio da proliferação. Ao contrário dos neutrófilos de vida curta , os macrófagos sobrevivem mais no corpo, até vários meses.

Função

Etapas de um macrófago ingerindo um patógeno:
a. Ingestão por fagocitose, um fagossomo é formado
b. A fusão dos lisossomos com o fagossomo cria um fagolisossomo ; o patógeno é decomposto por enzimas
c. O material residual é expelido ou assimilado (este último não está representado)
Partes:
1. Patógenos
2. Fagossomo
3. Lisossomos
4. Material residual
5. Citoplasma
6. Membrana celular

Fagocitose

Os macrófagos são fagócitos profissionais e são altamente especializados na remoção de células mortas ou moribundas e detritos celulares. Esse papel é importante na inflamação crônica, já que os estágios iniciais da inflamação são dominados por neutrófilos, que são ingeridos pelos macrófagos quando atingem a maioridade (ver CD31 para uma descrição desse processo).

Os neutrófilos são inicialmente atraídos para um local, onde desempenham sua função e morrem, antes que eles ou suas armadilhas extracelulares de neutrófilos sejam fagocitados pelos macrófagos. Quando no local, a primeira onda de neutrófilos, após o processo de envelhecimento e após as primeiras 48 horas, estimula o surgimento dos macrófagos pelos quais esses macrófagos ingerirão os neutrófilos envelhecidos.

A remoção das células moribundas é, em maior medida, realizada por macrófagos fixos , que ficarão em locais estratégicos como pulmões, fígado, tecido neural, osso, baço e tecido conjuntivo, ingerindo materiais estranhos como patógenos e recrutando macrófagos adicionais se necessário.

Quando um macrófago ingere um patógeno, o patógeno fica preso em um fagossoma , que então se funde com um lisossoma . Dentro do fagolisossomo, enzimas e peróxidos tóxicos digerem o patógeno. No entanto, algumas bactérias, como Mycobacterium tuberculosis , tornaram-se resistentes a esses métodos de digestão. Salmonella tifóide induz sua própria fagocitose por macrófagos hospedeiros in vivo e inibe a digestão por ação lisossomal, usando assim macrófagos para sua própria replicação e causando apoptose de macrófagos. Os macrófagos podem digerir mais de 100 bactérias antes de finalmente morrerem devido aos seus próprios compostos digestivos.

Papel na imunidade adaptativa

Os macrófagos são células versáteis que desempenham muitas funções. Como necrófagos, eles livram o corpo de células gastas e outros detritos. Junto com as células dendríticas , elas estão em primeiro lugar entre as células que apresentam antígenos , um papel crucial no início de uma resposta imune. Como células secretoras, monócitos e macrófagos são vitais para a regulação das respostas imunológicas e o desenvolvimento da inflamação; eles produzem uma ampla gama de substâncias químicas poderosas ( monocinas ), incluindo enzimas, proteínas do complemento e fatores reguladores, como a interleucina-1 . Ao mesmo tempo, eles carregam receptores para linfocinas que permitem que sejam "ativados" em busca obstinada de micróbios e células tumorais.

Depois de digerir um patógeno, um macrófago apresentará o antígeno (uma molécula, na maioria das vezes uma proteína encontrada na superfície do patógeno e usada pelo sistema imunológico para identificação) do patógeno à célula T auxiliar correspondente . A apresentação é feita integrando-o à membrana celular e exibindo-o ligado a uma molécula do MHC de classe II (MHCII), indicando aos outros leucócitos que o macrófago não é um patógeno, apesar de possuir antígenos em sua superfície.

Eventualmente, a apresentação do antígeno resulta na produção de anticorpos que se ligam aos antígenos de patógenos, tornando mais fácil para os macrófagos aderirem com sua membrana celular e fagocitose. Em alguns casos, os patógenos são muito resistentes à adesão dos macrófagos.

A apresentação do antígeno na superfície de macrófagos infectados (no contexto de MHC de classe II) em um linfonodo estimula a proliferação de TH1 (células T auxiliares do tipo 1) (principalmente devido à secreção de IL-12 pelo macrófago). Quando uma célula B no linfonodo reconhece o mesmo antígeno de superfície não processado na bactéria com seu anticorpo ligado à superfície, o antígeno é endocitado e processado. O antígeno processado é então apresentado em MHCII na superfície da célula B. As células T que expressam o receptor da célula T que reconhece o complexo antígeno-MHCII (com fatores co-estimuladores - CD40 e CD40L ) fazem com que a célula B produza anticorpos que ajudam a opsonização do antígeno para que a bactéria possa ser melhor eliminada pelos fagócitos .

Os macrófagos fornecem mais uma linha de defesa contra células tumorais e células somáticas infectadas com fungos ou parasitas . Depois que uma célula T reconhece seu antígeno específico na superfície de uma célula aberrante, a célula T se torna uma célula efetora ativada, produzindo mediadores químicos conhecidos como linfocinas que estimulam os macrófagos a uma forma mais agressiva.

Subtipos de macrófagos

Os macrófagos pigmentados podem ser classificados pelo tipo de pigmento, como os macrófagos alveolares mostrados acima (setas brancas). Um "siderófago" contém hemossiderina (também mostrado pela seta preta na imagem à esquerda), enquanto macrófagos antracóticos resultam da inalação de pó de carvão (e também poluição do ar de longo prazo). Mancha H&E .

Existem várias formas ativadas de macrófagos. Apesar de um espectro de maneiras de ativar macrófagos, existem dois grupos principais designados M1 e M2 . Macrófagos M1: como mencionado anteriormente (anteriormente referido como macrófagos ativados classicamente), macrófagos "assassinos" M1 são ativados por LPS e IFN-gama e secretam altos níveis de IL-12 e baixos níveis de IL-10 . Os macrófagos M1 têm funções pró-inflamatórias, bactericidas e fagocíticas. Em contraste, a designação de "reparo" M2 (também referido como macrófagos ativados alternativamente) se refere amplamente a macrófagos que funcionam em processos construtivos como cicatrização de feridas e reparo de tecidos, e aqueles que desligam a ativação do sistema imunológico prejudicial pela produção de citocinas anti-inflamatórias como IL-10 . M2 é o fenótipo de macrófagos de tecido residentes e pode ser ainda mais elevado por IL-4 . Os macrófagos M2 produzem altos níveis de IL-10, TGF-beta e baixos níveis de IL-12. Os macrófagos associados ao tumor são principalmente do fenótipo M2 e parecem promover ativamente o crescimento do tumor.

Os macrófagos existem em uma variedade de fenótipos que são determinados pelo papel que desempenham na maturação da ferida. Os fenótipos podem ser predominantemente separados em duas categorias principais; M1 e ​​M2. Os macrófagos M1 são o fenótipo dominante observado nos estágios iniciais da inflamação e são ativados por quatro mediadores principais: interferon-γ (IFN-γ), fator de necrose tumoral (TNF) e padrões moleculares associados a danos (DAMPs). Essas moléculas mediadoras criam uma resposta pró-inflamatória que, por sua vez, produz citocinas pró-inflamatórias como a interleucina-6 e o ​​TNF. Ao contrário dos macrófagos M1, os macrófagos M2 secretam uma resposta antiinflamatória por meio da adição de Interleucina-4 ou Interleucina-13. Eles também desempenham um papel na cicatrização de feridas e são necessários para revascularização e reepitelização. Os macrófagos M2 são divididos em quatro tipos principais com base em suas funções: M2a, M2b, M2c e M2d. Como os fenótipos M2 são determinados ainda está em discussão, mas estudos mostraram que seu ambiente permite que eles se ajustem a qualquer fenótipo mais apropriado para curar a ferida de forma eficiente.

Os macrófagos M2 são necessários para a estabilidade vascular. Eles produzem fator de crescimento endotelial vascular-A e TGF-β1 . Há uma mudança no fenótipo de macrófagos M1 para M2 em feridas agudas, no entanto, essa mudança é prejudicada em feridas crônicas. Essa desregulação resulta em macrófagos M2 insuficientes e seus fatores de crescimento correspondentes que auxiliam no reparo de feridas. Com a falta desses fatores de crescimento / citocinas anti-inflamatórias e uma superabundância de citocinas pró-inflamatórias de macrófagos M1, as feridas crônicas são incapazes de cicatrizar em tempo hábil. Normalmente, após os neutrófilos comerem detritos / patógenos, eles realizam apoptose e são removidos. Neste ponto, a inflamação não é necessária e M1 passa para M2 (antiinflamatório). No entanto, ocorre desregulação porque os macrófagos M1 são incapazes / não fagocitam os neutrófilos que sofreram apoptose, levando a um aumento da migração de macrófagos e inflamação.

Ambos os macrófagos M1 e M2 desempenham um papel na promoção da aterosclerose . Os macrófagos M1 promovem a aterosclerose por inflamação. Os macrófagos M2 podem remover o colesterol dos vasos sanguíneos, mas quando o colesterol é oxidado, os macrófagos M2 tornam-se células espumosas apoptóticas , contribuindo para a placa ateromatosa da aterosclerose.

Papel na regeneração muscular

O primeiro passo para compreender a importância dos macrófagos na reparação, crescimento e regeneração muscular é que existem duas "ondas" de macrófagos com o início do uso de músculos danificados - subpopulações que têm e não têm influência direta na reparação muscular. A onda inicial é uma população fagocítica que surge durante os períodos de aumento do uso do músculo que são suficientes para causar lise da membrana muscular e inflamação da membrana, que pode entrar e degradar o conteúdo das fibras musculares lesadas. Esses macrófagos fagocíticos, invasores precoces, atingem sua concentração mais alta cerca de 24 horas após o início de alguma forma de lesão ou recarregamento das células musculares. Sua concentração diminui rapidamente após 48 horas. O segundo grupo são os tipos não fagocíticos que se distribuem perto das fibras regenerativas. Estes atingem o pico entre dois e quatro dias e permanecem elevados por vários dias durante a reconstrução do tecido muscular. A primeira subpopulação não tem benefício direto para reparar o músculo, enquanto o segundo grupo não fagocítico tem.

Acredita-se que os macrófagos liberem substâncias solúveis que influenciam a proliferação, diferenciação, crescimento, reparo e regeneração do músculo, mas, no momento, o fator que é produzido para mediar esses efeitos é desconhecido. Sabe-se que o envolvimento dos macrófagos na promoção do reparo tecidual não é específico do músculo; eles se acumulam em vários tecidos durante a fase do processo de cicatrização após a lesão.

Papel na cicatrização de feridas

Os macrófagos são essenciais para a cicatrização de feridas . Eles substituem os neutrófilos polimorfonucleares como células predominantes na ferida no segundo dia após a lesão. Atraídos para o local da ferida por fatores de crescimento liberados pelas plaquetas e outras células, os monócitos da corrente sanguínea entram na área através das paredes dos vasos sanguíneos. O número de monócitos na ferida atinge o pico um a um dia e meio após a ocorrência da lesão. Uma vez no local da ferida, os monócitos amadurecem em macrófagos. O baço contém metade dos monócitos do corpo em reserva, prontos para serem implantados no tecido lesado.

A principal função do macrófago é fagocitar bactérias e tecidos danificados, e eles também desbridam o tecido danificado pela liberação de proteases. Os macrófagos também secretam uma série de fatores, como fatores de crescimento e outras citocinas, especialmente durante o terceiro e quarto dias pós-ferida. Esses fatores atraem para a área células envolvidas no estágio de proliferação de cicatrização. Os macrófagos também podem restringir a fase de contração. Os macrófagos são estimulados pelo baixo teor de oxigênio de seu entorno para produzir fatores que induzem e aceleram a angiogênese e também estimulam células que reepitelizam a ferida, criam tecido de granulação e estabelecem uma nova matriz extracelular . Ao secretar esses fatores, os macrófagos contribuem para impulsionar o processo de cicatrização de feridas para a próxima fase.

Papel na regeneração do membro

Os cientistas elucidaram que, além de devorar restos materiais, os macrófagos estão envolvidos na regeneração típica dos membros da salamandra. Eles descobriram que a remoção dos macrófagos de uma salamandra resultava em falha na regeneração dos membros e em uma resposta cicatricial.

Papel na homeostase do ferro

Conforme descrito acima, os macrófagos desempenham um papel fundamental na remoção de células mortas ou moribundas e detritos celulares. Os eritrócitos têm uma vida útil média de 120 dias e, portanto, são constantemente destruídos por macrófagos no baço e no fígado. Os macrófagos também englobam macromoléculas e, portanto, desempenham um papel fundamental na farmacocinética dos ferros parenterais .

O ferro liberado da hemoglobina é armazenado internamente na ferritina ou liberado na circulação pela ferroportina . Nos casos em que os níveis sistêmicos de ferro estão elevados, ou quando há inflamação, os níveis elevados de hepcidina atuam nos canais de ferroportina dos macrófagos, fazendo com que o ferro permaneça dentro dos macrófagos.

Papel na retenção de pigmento

Melanophage. Mancha H&E.

Os melanófagos são um subconjunto de macrófagos residentes no tecido, capazes de absorver pigmentos nativos do organismo ou exógenos (como tatuagens ) do espaço extracelular. Em contraste com os melanócitos juncionais dendríticos , que sintetizam melanossomas e contêm vários estágios de seu desenvolvimento, os melanófagos apenas acumulam melanina fagocitada em fagossomas semelhantes a lisossomas. Isso ocorre repetidamente à medida que o pigmento de macrófagos dérmicos mortos é fagocitado por seus sucessores, preservando a tatuagem no mesmo local.

Papel na homeostase do tecido

Cada tecido abriga sua própria população especializada de macrófagos residentes, que mantêm interconexões recíprocas com o estroma e o tecido funcional. Esses macrófagos residentes são sésseis (não migratórios), fornecem fatores de crescimento essenciais para apoiar a função fisiológica do tecido (por exemplo, crosstalk macrófago-neuronal nos intestinos) e podem proteger ativamente o tecido de danos inflamatórios.

Significado clínico

Devido ao seu papel na fagocitose, os macrófagos estão envolvidos em muitas doenças do sistema imunológico. Por exemplo, participam da formação de granulomas , lesões inflamatórias que podem ser causadas por um grande número de doenças. Alguns distúrbios, principalmente raros, de fagocitose ineficaz e função macrofágica foram descritos, por exemplo.

Como hospedeiro para patógenos intracelulares

Em seu papel de células imunes fagocíticas, os macrófagos são responsáveis ​​por engolfar os patógenos para destruí-los. Alguns patógenos subvertem esse processo e, em vez disso, vivem dentro do macrófago. Isso fornece um ambiente no qual o patógeno fica oculto do sistema imunológico e permite sua replicação.

Doenças com esse tipo de comportamento incluem tuberculose (causada por Mycobacterium tuberculosis ) e leishmaniose (causada por espécies de Leishmania ).

Para minimizar a possibilidade de se tornarem hospedeiros de uma bactéria intracelular, os macrófagos desenvolveram mecanismos de defesa, como a indução de óxido nítrico e intermediários reativos de oxigênio, tóxicos aos micróbios. Os macrófagos também desenvolveram a capacidade de restringir o suprimento de nutrientes do micróbio e induzir a autofagia .

Tuberculose

Uma vez engolfado por um macrófago, o agente causador da tuberculose, o Mycobacterium tuberculosis , evita as defesas celulares e usa a célula para se replicar. Evidências recentes sugerem que, em resposta à infecção pulmonar por Mycobacterium tuberculosis , os macrófagos periféricos amadurecem no fenótipo M1. O fenótipo do macrófago M1 é caracterizado pelo aumento da secreção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, TNF-α e IL-6) e aumento das atividades glicolíticas essenciais para a eliminação da infecção.

Leishmaniose

Após a fagocitose por um macrófago, o parasita Leishmania se encontra em um vacúolo fagocítico. Em circunstâncias normais, esse vacúolo fagocítico se desenvolveria em um lisossoma e seu conteúdo seria digerido. Leishmania altera este processo e evita ser destruída; em vez disso, eles fazem um lar dentro do vacúolo.

Chikungunya

A infecção de macrófagos nas articulações está associada à inflamação local durante e após a fase aguda de Chikungunya (causada por CHIKV ou vírus Chikungunya).

Outras

O adenovírus (causa mais comum de olho rosa) pode permanecer latente em um macrófago hospedeiro, com disseminação viral contínua de 6 a 18 meses após a infecção inicial.

Brucella spp. pode permanecer latente em um macrófago por meio da inibição da fusão fagossoma - lisossoma ; causa brucelose (febre ondulante).

Legionella pneumophila , o agente causador da doença do legionário , também estabelece residência nos macrófagos.

Doença cardíaca

Os macrófagos são as células predominantes envolvidas na criação das lesões em placas progressivas da aterosclerose .

O recrutamento focal de macrófagos ocorre após o início do infarto agudo do miocárdio . Esses macrófagos funcionam para remover detritos, células apoptóticas e se preparar para a regeneração do tecido .

Infecção por HIV

Os macrófagos também desempenham um papel na infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Como as células T , os macrófagos podem ser infectados pelo HIV e até mesmo se tornar um reservatório da replicação contínua do vírus por todo o corpo. O HIV pode entrar no macrófago através da ligação de gp120 ao CD4 e ao segundo receptor de membrana, CCR5 (um receptor de quimiocina). Tanto os monócitos circulantes quanto os macrófagos servem como reservatórios para o vírus. Os macrófagos são mais capazes de resistir à infecção pelo HIV-1 do que as células T CD4 +, embora a suscetibilidade à infecção pelo HIV seja diferente entre os subtipos de macrófagos.

Câncer

Os macrófagos podem contribuir para o crescimento e progressão tumoral, promovendo a proliferação e invasão de células tumorais, promovendo a angiogênese tumoral e suprimindo células imunes antitumorais. Atraídos por células tumorais carentes de oxigênio ( hipóxicas ) e necróticas, eles promovem inflamação crônica . Os compostos inflamatórios, como o fator de necrose tumoral (TNF) -alfa, liberado pelos macrófagos, ativam o fator nuclear kappa B de troca gênica . O NF-κB então entra no núcleo de uma célula tumoral e ativa a produção de proteínas que interrompem a apoptose e promovem a proliferação celular e a inflamação. Além disso, os macrófagos servem como fonte para muitos fatores pró-angiogênicos, incluindo fator endotelial vascular (VEGF), fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF / CSF1) e IL-1 e IL -6 contribuindo ainda mais para o crescimento do tumor. Foi demonstrado que os macrófagos se infiltram em vários tumores. Seu número se correlaciona com o mau prognóstico em certos tipos de câncer, incluindo câncer de mama, colo do útero, bexiga, cérebro e próstata. Acredita-se que macrófagos associados a tumor (TAMs) adquiram um fenótipo M2, contribuindo para o crescimento e progressão do tumor. Alguns tumores também podem produzir fatores, incluindo M-CSF / CSF1, MCP-1 / CCL2 e Angiotensina II , que desencadeiam a amplificação e mobilização de macrófagos em tumores. A pesquisa em vários modelos de estudo sugere que os macrófagos às vezes podem adquirir funções antitumorais. Por exemplo, os macrófagos podem ter atividade citotóxica para matar células tumorais diretamente; também a cooperação de células T e macrófagos é importante para suprimir tumores. Essa cooperação envolve não apenas o contato direto da célula T e do macrófago, com a apresentação do antígeno, mas também inclui a secreção de combinações adequadas de citocinas, que aumentam a atividade antitumoral da célula T. Achados de estudos recentes sugerem que, ao forçar a expressão de IFN-α em macrófagos infiltrantes de tumor, é possível atenuar sua atividade protumoral inata e reprogramar o microambiente tumoral em direção à ativação de células dendríticas mais eficaz e citotoxicidade de células efetoras imunológicas. Além disso, os macrófagos do seio subcapsular em linfonodos de drenagem de tumor podem suprimir a progressão do câncer ao conter a disseminação de materiais derivados de tumor.

Terapia do câncer

Estudos experimentais indicam que os macrófagos podem afetar todas as modalidades terapêuticas, incluindo cirurgia , quimioterapia , radioterapia , imunoterapia e terapia direcionada . Os macrófagos podem influenciar os resultados do tratamento tanto positiva quanto negativamente. Os macrófagos podem ser protetores de diferentes maneiras: eles podem remover células tumorais mortas (em um processo chamado fagocitose ) após tratamentos que matam essas células; eles podem servir como depósitos de drogas para alguns medicamentos anticâncer; eles também podem ser ativados por algumas terapias para promover imunidade antitumoral. Os macrófagos também podem ser deletérios de várias maneiras: por exemplo, eles podem suprimir várias quimioterapias, radioterapias e imunoterapias. Como os macrófagos podem regular a progressão do tumor, estratégias terapêuticas para reduzir o número dessas células, ou para manipular seus fenótipos, estão atualmente sendo testadas em pacientes com câncer. No entanto, os macrófagos também estão envolvidos na citotoxicidade mediada por anticorpos (ADCC) e este mecanismo foi proposto como importante para certos anticorpos da imunoterapia contra o câncer.

Obesidade

Foi observado que o aumento do número de macrófagos pró-inflamatórios no tecido adiposo obeso contribui para complicações da obesidade, incluindo resistência à insulina e diabetes tipo 2.

A modulação do estado inflamatório dos macrófagos do tecido adiposo tem sido considerada um possível alvo terapêutico para o tratamento de doenças relacionadas à obesidade. Embora os macrófagos do tecido adiposo estejam sujeitos ao controle homeostático antiinflamatório por inervação simpática, experimentos usando camundongos nocaute do gene ADRB2 indicam que esse efeito é indiretamente exercido por meio da modulação da função dos adipócitos, e não por meio da ativação direta do receptor beta-2 adrenérgico , sugerindo que adrenérgico a estimulação de macrófagos pode ser insuficiente para impactar a inflamação ou função do tecido adiposo na obesidade.

Dentro da gordura ( tecido adiposo tecido) de CCR2 deficiente ratinhos , há um aumento no número de eosinófilos , uma maior activação de macrófagos alternativa, e uma propensão para o tipo 2 de citocinas expressão. Além disso, esse efeito foi exagerado quando os ratos se tornaram obesos por causa de uma dieta rica em gordura. Isso é parcialmente causado por uma mudança de fenótipo de macrófagos induzida por necrose de células de gordura ( adipócitos ). Em um indivíduo obeso, alguns adipócitos explodem e sofrem morte necrótica, o que faz com que os macrófagos M2 residenciais mudem para o fenótipo M1. Esta é uma das causas de um estado inflamatório crônico sistêmico de baixo grau associado à obesidade.

Macrófagos intestinais

Embora muito semelhantes em estrutura aos macrófagos teciduais, os macrófagos intestinais desenvolveram características e funções específicas devido ao seu ambiente natural, que é o trato digestivo. Macrófagos e macrófagos intestinais possuem alta plasticidade fazendo com que seu fenótipo seja alterado pelo ambiente. Como os macrófagos, os macrófagos intestinais são monócitos diferenciados, embora os macrófagos intestinais tenham que coexistir com o microbioma nos intestinos. Este é um desafio, considerando que as bactérias encontradas no intestino não são reconhecidas como "próprias" e podem ser alvos potenciais para fagocitose pelo macrófago.

Para evitar a destruição das bactérias intestinais, os macrófagos intestinais desenvolveram diferenças importantes em comparação com outros macrófagos. Primeiramente, os macrófagos intestinais não induzem respostas inflamatórias. Enquanto os macrófagos teciduais liberam várias citocinas inflamatórias, como IL-1, IL-6 e TNF-α, os macrófagos intestinais não produzem ou secretam citocinas inflamatórias. Essa alteração é causada diretamente pelo ambiente dos macrófagos intestinais. As células epiteliais intestinais circundantes liberam TGF-β , que induz a mudança de macrófago pró-inflamatório para macrófago não inflamatório.

Embora a resposta inflamatória seja reduzida nos macrófagos intestinais, a fagocitose ainda é realizada. Não há queda na eficiência da fagocitose, pois os macrófagos intestinais são capazes de fagocitar efetivamente as bactérias S. typhimurium e E. coli , mas os macrófagos intestinais ainda não liberam citocinas, mesmo após a fagocitose. Além disso, os macrófagos intestinais não expressam receptores de lipopolissacarídeo (LPS), IgA ou IgG. A falta de receptores LPS é importante para o intestino, pois os macrófagos intestinais não detectam os padrões moleculares associados a micróbios (MAMPS / PAMPS) do microbioma intestinal. Nem expressam os receptores do fator de crescimento IL-2 e IL-3.

Papel na doença

Foi demonstrado que os macrófagos intestinais desempenham um papel na doença inflamatória intestinal (DII), como a doença de Crohn (CD) e a colite ulcerativa (UC). Em um intestino saudável, os macrófagos intestinais limitam a resposta inflamatória no intestino, mas em um estado de doença, o número e a diversidade de macrófagos intestinais são alterados. Isso leva à inflamação do intestino e aos sintomas da doença de IBD. Os macrófagos intestinais são essenciais para a manutenção da homeostase intestinal . A presença de inflamação ou patógeno altera essa homeostase e, concomitantemente, altera os macrófagos intestinais. Ainda não existe um mecanismo determinado para a alteração dos macrófagos intestinais por recrutamento de novos monócitos ou mudanças nos macrófagos intestinais já presentes.

meios de comunicação

História

Os macrófagos foram descobertos pela primeira vez no final do século 19 por Ilya Metchnikoff .

Veja também

Referências

links externos