Hipóxia tumoral - Tumor hypoxia
A hipóxia tumoral é a situação em que as células tumorais foram privadas de oxigênio . Conforme um tumor cresce, ele rapidamente supera seu suprimento de sangue, deixando porções do tumor com regiões onde a concentração de oxigênio é significativamente mais baixa do que em tecidos saudáveis. Microambientes hipóxicos em tumores sólidos são o resultado do oxigênio disponível sendo consumido dentro de 70 a 150 μm da vasculatura do tumor por células tumorais de proliferação rápida, limitando assim a quantidade de oxigênio disponível para se difundir ainda mais no tecido tumoral. A fim de apoiar o crescimento e a proliferação contínuos em ambientes hipóxicos desafiadores, as células cancerosas alteram seu metabolismo. Além disso, a hipóxia é conhecida por alterar o comportamento celular e está associada à remodelação da matriz extracelular e aumento do comportamento migratório e metastático.
Mudanças na via glicolítica
Uma mudança particular no metabolismo, historicamente conhecida como efeito Warburg, resulta em altas taxas de glicólise em células cancerosas normóxicas e hipóxicas . A expressão de genes responsáveis por enzimas glicolíticas e transportadores de glicose é aumentada por numerosos oncogenes, incluindo RAS, SRC e MYC.
HIF-1 induziu mudanças na expressão gênica
Durante a progressão do câncer, as células tumorais adquirem uma reprogramação metabólica abrangente e a hipóxia tecidual é uma característica proeminente dos tumores sólidos, levando a mudanças adaptativas do metabolismo celular. O fator 1α induzível por hipóxia (HIF-1α) é um ativador transcricional regulado por oxigênio, desempenhando um papel fundamental na adaptação de células tumorais à hipóxia, regulando positivamente a transcrição de genes alvo relacionados a múltiplos processos biológicos, incluindo sobrevivência celular, proliferação, angiogênese e antiapoptose. Expressão significativa de HIF1A foi observada na maioria dos tumores sólidos estudados, que incluem cânceres do estômago e do cólon.
Estes genes incluem: Família transportadora de soluto 2 ( GLUT1 ), hexoquinase (HK), isomerase de fosfoglucose (IGP), fosfofrutoquinase (PFKL), frutose-bisfosfato-aldolase (ALDO), da desidrogenase do gliceraldeído-3-fosfato (GAPDH), fosfoglicerato-cinase (PGK ), fosfoglicerato mutase (PGM), enolase 1 (ENOA), piruvato quinase (PK), piruvato desidrogenase quinase , isozima 1 (PDK1) e lactato desidrogenase A (LDH-A).
Além das alterações na concentração de oxigênio associadas aos microambientes hipóxicos, os gradientes de concentração de glicose encontrados nos tumores também influenciam a taxa de glicólise aeróbia e anaeróbia. Um elemento de resposta a carboidratos (ChoRE) é responsável por regular a expressão do gene da enzima glicolítica em resposta às mudanças nas concentrações de glicose por meio de uma interação de ligação na mesma sequência de consenso do HIF-1. As interações de HIF-1 e ChoRE com a sequência de DNA 5'-RCGTG-3 'levam ao aumento da expressão dos genes listados acima.
Expressão do transportador GLUT1
GLUT1 é um membro da família de transportadores GLUT de 14 transportadores de hexose responsáveis por facilitar o transporte de açúcares de hexose ao longo do gradiente de concentração. O GLUT1 é o expresso mais abundantemente da família, considerado por manter o transporte de glicose basal em quase todos os tipos de células. Foi demonstrado que os níveis de GLUT1, em resposta a condições de hipóxia, aumentam com alterações nos níveis de mRNA e de proteína. Além disso, foi demonstrado que o transporte de GLUT1 aumenta sob essas condições de hipóxia. Com o papel de transportar açúcares do ambiente extracelular para o intracelular, o GLUT1, junto com outros membros da família GLUT, pode controlar a taxa do metabolismo glicolítico celular. Ter um nível elevado de GLUT1, no caso de tumores hipóxicos, aumenta o fluxo de glicose nas células, permitindo uma taxa mais alta de glicólise e, portanto, maiores riscos de metástase (conforme elaborado a seguir).
Expressão de hexoquinase 2
A hexoquinase (HK) é a primeira enzima na via glicolítica, convertendo a glicose em glicose-6-fosfato por meio de um evento de fosforilação dependente de ATP. Importante para que a glicólise prossiga, a reação da hexoquinase ativa a glicose para as etapas subsequentes. Em tumores hipóxicos, a abundância do mRNA da hexoquinase é significativamente aumentada, assim como os níveis de proteína. O aumento da expressão de hexoquinase 2, em alguns casos quase 10 vezes, permite um aumento do fluxo de glicose através da via glicolítica subsequente ao aumento da captação por GLUT1. <
| D - glicose | Expressão de hexoquinase regulada positivamente por HIF-1 | α- D -Glucose 6-fosfato | |
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| ATP | ADP | ||
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| PO3- 4 |
H 2 O | ||
| Glicose 6-fosfatase | |||
Expressão de isomerase de fosfoglicose
A fosfoglucose isomerase (PGI) é uma enzima citosólica doméstica com papéis nas vias da glicólise e da gliconeogênese. É responsável por catalisar a interconversão de glicose 6-fosfato e frutose 6-fosfato. Extracelularmente, o PGI é conhecido como um fator de motilidade autócrina (AMF), induzindo funções mitogênicas, motogênicas, de diferenciação, bem como progressão tumoral e metástase. A ativação de PGI por meio de mecanismos induzidos por HIF-1 propostos resulta em aumento da conversão de glicose 6-fosfato em frutose 6-fosfato e também contribui para a motilidade celular e invasão durante a metástase do câncer.
| α- D - Glicose 6-fosfato | Expressão de fosfoglicose isomerase regulada positivamente por HIF-1 | β- D - Frutose 6-fosfato | |
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| Fosfoglucose isomerase | |||
Expressão de 6-fosfofruto-2-quinase / frutose 2,6-bifosfatases
6-Fosfofruto-2-quinases / frutose 2,6-bisfosfatases (PFKFBs) pertencem a uma família de enzimas dependentes de ATP bifuncionais responsáveis por controlar o nível de glicólise intermediária frutose-1,6-bifosfato. A expressão dessas enzimas induzida por HIF-1 (PFK-2 / FBPase-2) altera subsequentemente o equilíbrio da frutose-2,6-bifosfato que desempenha um papel importante como um ativador alostérico da fosfo-frutocinase 1 (PFK-1). PFK-1 é uma enzima que controla uma das etapas mais críticas da glicólise. A regulação de PFK-1 também é mediada pelo estado de energia celular em resultado do efeito inibitório do ATP. Quantidades maiores de frutose-2,6-bifosfato em células cancerosas, em resultado da expressão de HIF-1 de PFK-2 / FBPase-2, ativam PFK-1 permitindo um aumento do fluxo glicolítico convertendo frutose-6-fosfato em frutose-1 , 6-bisfosfato. A regulação alostérica da glicólise pela frutose-2,6-bifosfato permite que as células cancerosas mantenham um equilíbrio glicolítico para atender às suas demandas bioenergéticas e biossintéticas.
| β- D - Frutose 6-fosfato ( F6P ) |
Expressão de fosfofrutocinase ( PFK-1 ) regulada positivamente por HIF-1 |
β- D - Frutose 1,6-bifosfato ( F1,6BP ) | |
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| ATP | H + + ADP | ||
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Expressão de frutose-1,6-bisfosfato aldolase
A frutose-1,6-bisfosfato aldolase (ALDO) pertence a uma família que inclui a aldolase A, B e C. Única na glicólise, as enzimas aldolase clivam a frutose-1,6-bifosfato em duas moléculas 3-C, incluindo o gliceraldeído-3-fosfato ( GAP) e fosfato de dihidroxiacetona (DHAP). Com a expressão de aldolase A mediada por HIF-1 sob condições de hipóxia, a catálise de frutose-2,6-bifosfato em gliceraldeído-3-fosfato e fosfato de dihidroxiacetona é aumentada, levando a um aumento do fluxo glicolítico.
| β- D - Frutose 1,6-bifosfato ( F1,6BP ) | Expressão de frutose-1,6-bisfosfato aldolase regulada positivamente por HIF-1 |
D - gliceraldeído 3-fosfato ( GADP ) | Fosfato de diidroxiacetona ( DHAP ) | ||
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+ |
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Expressão de gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase
A enzima glicolítica, gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH), é responsável pela conversão oxidativa do gliceraldeído-3-fosfato (GADP) em 1,3-bisfosfoglicerato (1,3BPG). A regulação positiva da expressão de gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase é máxima (4-5 vezes) após condições de hipóxia de ~ 24 horas em células endoteliais vasculares. Vários modelos para os mecanismos exatos de ativação da gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase foram propostos.
| gliceraldeído 3-fosfato ( GADP ) |
Expressão de gliceraldeído fosfato desidrogenase regulada positivamente por HIF-1 |
D - 1,3-bisfosfoglicerato ( 1,3BPG ) | |
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| NAD + + P i | NADH + H + | ||
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Expressão de fosfoglicerato quinase 1
Foi demonstrado que a hipóxia induz uma acumulação de 10 vezes de mRNA de fosfoglicerato quinase 1 (PGK-1) em células de hepatoma de camundongo (Hepa 1c1c7). A fosfoglicerato quinase 1 é uma enzima envolvida na conversão de 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG) em 3-fosfoglicerato (3-PG), levando à produção de ATP a partir do ADP. Acredita-se que a indução da expressão gênica pelo HIF-1 seja dependente da presença do translocador nuclear do receptor de hidrocarbonetos aromáticos (ARNT1). Pensa-se que a região N-terminal de Arnt e o HIF-1 trabalham juntos para induzir a transcrição da fosfoglicerato quinase 1.
| 1,3-bisfosfoglicerato ( 1,3-BPG ) |
Expressão de fosfoglicerato quinase regulada positivamente por HIF-1 |
3-fosfoglicerato ( 3-PG ) | |
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| ADP | ATP | ||
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| fosfoglicerato quinase | |||
Expressão de fosfoglicerato mutase
A fosfoglicerato mutase B (PGM-B) é uma das últimas enzimas glicolíticas responsáveis pela conversão do 3-fosfoglicerato (3PG) em 2-fosfoglicerato (2PG). Os níveis de proteína e mRNA aumentaram 2-3 vezes em pesquisas que expuseram fibroblastos de pulmão de ratos fetais a condições de hipóxia. Níveis aumentados pareciam ser regulados no nível transcricional como por muitas das outras enzimas glicolíticas. A regulação ascendente máxima foi mostrada após 16 horas, apoiando assim seu papel em contribuir para um fluxo glicolítico aumentado para a adaptação das células à hipóxia.
| 3-fosfoglicerato ( 3PG ) |
Expressão de mutase de fosfoglicerato regulada positivamente por HIF-1 |
2-fosfoglicerato ( 2PG ) | |
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Expressão de enolase 1
A enolase 1, também conhecida como α-enolase, é codificada pelo gene ENOA e é responsável pela conversão do 2-fosfoglicerato em fosfoenolpiruvato na via glicolítica. Tanto a superexpressão da enolase 1 quanto suas modificações pós-tradução podem ser valiosas para o trabalho de diagnóstico e prognóstico em termos de câncer. Embora os papéis exatos das modificações pós-traducionais não tenham sido completamente elucidados, os padrões são mostrados entre certos tipos de células cancerosas, sugerindo que eles podem ter uma influência importante na função, localização e imunogenicidade. Além de seu papel na promoção do fluxo glicolítico e na produção de energia anearóbica, demonstrou induzir uma resposta imunológica humoral e celular específica. Em todos os níveis, a superexpressão induzida por hipóxia de enolase 1 pode possuir papéis importantes em tumores hipóxicos, incluindo o aumento mais direto na respiração anearóbica.
| 2-fosfoglicerato ( 2PG ) |
Expressão de enolase 1 regulada positivamente por HIF-1 |
fosfoenolpiruvato ( PEP ) | |
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| H 2 O | |||
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| enolase 1 | |||
Expressão de piruvato quinase
A piruvato quinase M ativada por HIF-1 vem em várias isoformas conhecidas como PKM1 e PKM2. A piruvato quinase mostrou converter fosfoenolpiruvato em piruvato formando ATP a partir de ADP. Junto com a fosfo-frutocinase 1, a piruvato-quinase também é ativada alostericamente pela frutose-2,6-bifosfato. Em células cancerosas, a piruvato quinase M2 demonstrou interagir diretamente com o HIF-1α, aumentando a ligação do HIF-1 e o recrutamento de p300 para os elementos de resposta à hipóxia. Este ciclo de feedback positivo leva à transativação do HIF-1 e a um efeito amplificado no metabolismo da glicose.
A piruvato quinase M2 é frequentemente considerada o principal regulador do metabolismo do câncer, com funções em vários mecanismos de feedback paralelo, feed-forward, positivo e negativo. A diferença genética entre a piruvato quinase M1 e a piruvato quinase M2 é de apenas 22 dos 531 aminoácidos, o que faz uma diferença imensa. A piruvato quinase M2 tem atividade metabólica regulada por modificações pós-tradução, incluindo acetilação, oxidação, fosforilação, hidroxilação e sumoilação. Essas diferentes modificações podem causar a mudança da forma tetramérica metabolicamente ativa para a forma monomérica inativa. A bem conhecida quinase 2 regulada por sinal extracelular ativada por EGFR (ERK2) e a proteína quinase associada à morte são ambas mostradas para se ligar e fosforilar diretamente a piruvato quinase M2 levando ao aumento da atividade na via da glicólise. Em condições de hipóxia encontradas em um tumor sólido, a piruvato quinase M2 desempenha um grande papel na promoção da produção de energia anearóbica.
| fosfoenolpiruvato ( PEP ) |
Expressão de piruvato quinase regulada positivamente por HIF-1 |
piruvato ( Pyr ) | |
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| ADP + H + | ATP | ||
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Expressão de piruvato desidrogenase quinase
A piruvato desidrogenase segue diretamente a via glicolítica e é responsável pela conversão do piruvato em acetil-CoA, que entra no ciclo do TCA. O ciclo do TCA, embora não exija diretamente oxigênio, requer a ciclagem de NADH para NAD + realizada pela cadeia de transporte de elétrons em condições aeróbias. Em condições anaeróbicas, como as encontradas em tumores hipóxicos, o ciclo do TCA fornece pouco rendimento de ATP devido à falta da função da cadeia de transporte de elétrons. A fim de direcionar o piruvato produzido glicoliticamente para longe do ciclo do TCA, a piruvato desidrogenase quinase é superexpressada em resposta a condições de hipóxia. A piruvato desidrogenase quinase não é uma enzima glicolítica, mas sim um regulador glicolítico. As piruvato desidrogenase quinases, ativadas transcricionalmente pelo HIF-1 em condições de hipóxia, são responsáveis pela fosforilação da subunidade E1 da piruvato desidrogenase, suprimindo em última análise sua função. Ao inibir essa via específica, os produtos glicolíticos são direcionados para longe do ciclo do TCA mitocondrial e para a lactato desidrogenase.
Expressão de lactato desidrogenase
A expressão ativada da lactato desidrogenase A (LDH-A), é paralela à desativação da piruvato desidrogenase mediada pela piruvato desidrogenase quinase. A subsequente inativação da piruvato desidrogenase após fosforilação e aumento da expressão da lactato desidrogenase A desvia o piruvato do ciclo mitocondrial do TCA. Em muitos tipos diferentes de tumor, a lactato desidrogenase A é encontrada em níveis elevados e tem sido associada a um pior prognóstico e um maior potencial metastático. Os altos níveis de produção de lactato levantam a questão de saber se o lactato tem alguma influência no comportamento agressivo mostrado em tumores hipóxicos.
| piruvato |
Expressão da lactato desidrogenase regulada positivamente por HIF-1 |
Lactato | |
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| NADH | NAD + | ||
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| lactato desidrogenase | |||
Visão geral das alterações glicolíticas e consequências
A expressão aumentada de quase todas as enzimas glicolíticas é observada em condições de tumor hipóxicas. A superexpressão dessas proteínas é mediada por HIF-1 e altera completamente o metabolismo celular normal. Com a diminuição da taxa de oxidação mitocondrial, o lactato e os prótons começam a se acumular. Altos níveis de glicólise e produção de lactato, conforme demonstrado nas células tumorais hipóxicas, são a marca registrada das células cancerosas, mesmo na presença de oxigênio.
Para aliviar a acidose das células tumorais , as anidrases carbônicas parecem ser altamente expressas, mais uma vez, a jusante da ativação do HIF-1. Essas enzimas catalisam a hidratação reversível do dióxido de carbono em bicarbonato e prótons. Eles também auxiliam na acidificação do ambiente extracelular e na manutenção de compartimentos intracelulares ligeiramente alcalinos, contribuindo para a sobrevivência das células tumorais. O lactato das células tumorais hipóxicas é excretado para o meio ambiente pela anidrase carbônica 9 e pelo trocador sódio-hidrogênio 1 MCT4. Acredita-se que as células cancerosas aeróbicas locais absorvam esse lactato, formando uma simbiose metabólica.
Lactato e câncer
É comumente aceito que as células cancerosas (hipóxicas e normóxicas ) produzem grandes quantidades de lactato em resultado de uma grande mudança metabólica da fosforilação oxidativa para a glicólise alterada. Os altos níveis de lactato liberado contribuem para o escape imunológico para as células tumorais. As células T ativadas usam a glicólise como fonte de energia e, portanto, devem regular seus próprios níveis de lactato. Tradicionalmente feito por um método de secreção, as células imunes em um ambiente rico em lactato não conseguem se livrar de seu próprio lactato devido ao gradiente de concentração. Pensa-se que os leucócitos podem ser asfixiados pelo lactato, enquanto os baixos pHs extracelulares também podem reduzir a função das células T citotóxicas.
Em células endoteliais, também foi demonstrado que o lactato estimula a produção de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) levando a uma migração celular aumentada em resultado da angiogênese induzida por lactato. Trabalhos recentes também descobriram que a absorção de lactato por MCT-1 em células endoteliais estimula NF-κB ativação e, portanto, expressão de IL-8. A liberação de lactato das células tumorais através do MCT-4 foi suficiente para estimular a angiogênese e o crescimento tumoral por meio de um mecanismo dependente de IL-8.
O lactato demonstrou a capacidade de aumentar a produção de hialuronano, levando à expressão elevada de CD44. O hialuronano é um polímero de glicosaminoglicano crítico para manter a integridade da matriz extracelular e modular as interações célula-célula. O hialuronano é amarrado às superfícies das células pelo CD44, que está ancorado em jangadas de lipídios ricas em caveolina. A clivagem e a degradação adicional do hialuronano são facilitadas por Hyal2 e Hyal1, respectivamente. Níveis aumentados de hialuronano ao redor dos carcinomas levam à promoção do crescimento e motilidade celular. Foi identificado um elemento de resposta sensível ao lactato para genes em fibroblastos envolvidos no metabolismo de hialuronano.
Por fim, também é importante notar que as concentrações de lactato estão positivamente correlacionadas com a radiorresistência . Muitas terapias anticâncer, incluindo radiação ionizante e muitos quimioterápicos, dependem da superprodução de espécies reativas de oxigênio para causar instabilidade genômica. O lactato, como um antioxidante, pode agir para reduzir os níveis de espécies reativas de oxigênio, aumentando assim a resistência à radiação e à quimioterapia.
Microambiente ácido e metástase
Pensa-se que o baixo pH dos tumores hipóxicos em resultado de altos níveis de ácido láctico pode promover a invasão das células tumorais pela destruição do tecido não canceroso adjacente.> A anidrase carbónica 9 envolvida na manutenção de um pH intracelular ligeiramente alcalino faz isso removendo o carbonato de o espaço extracelular consequentemente acidificando os arredores das células. Além disso, o bombeamento de prótons das células tumorais hipóxicas diminui ainda mais o pH circundante. Em uma nota completamente diferente, como brevemente discutido acima, a função autócrina da fosfoglucose isomerase também promove a motilidade celular e metástase.
Simbiose metabólica
Com as células tumorais hipóxicas consumindo grandes quantidades de glicose para manter a homeostase energética , o tumor encontrou uma maneira de usar seus recursos de forma mais eficiente. O produto glicolítico final de tumores hipóxicos, lactato, é transportado para fora da célula hipóxica pelo transportador de monocarboxilato 4 (MCT4), que é um transportador induzido por hipóxia. O lactato livre no espaço extracelular é então absorvido pelo transportador de monocarboxilato 1 (MCT1), que é um transportador não induzido por hipóxia encontrado na superfície de células aeróbicas. Esse transportador permite que as células cancerosas aeróbicas absorvam o lactato de maneira eficiente, convertam-no de volta em piruvato com a expressão dependente de oxigênio da lactato desidrogenase B (LDH-B) e o utilizem como fonte de energia. Isso libera essas células da necessidade de grandes quantidades de glicose, permitindo que as células hipóxicas ocupem a maior parte dos recursos disponíveis.
As células tumorais também mostraram a notável capacidade de se adaptar à variação regional da disponibilidade de oxigênio. As células cancerosas demonstram a capacidade de serem hipóxicas em um ponto no tempo e aeróbicas no próximo. Isso mostra variações cíclicas na oxigenação, implicando na regulação dinâmica da simbiose metabólica entre os estados de produção e consumo de lactato.
A via da pentose fosfato
A fim de atender às demandas de crescimento rápido do tumor, o tumor deve encontrar maneiras de apoiar a síntese de uma célula filha completa enquanto enfrenta o esgotamento do suprimento de nutrientes. Eles devem coordenar a produção de precursores para a síntese macromolecular, bem como manter a bioenergética celular sem prejudicar o crescimento, proliferação e viabilidade celular. Uma maneira de fazer isso é embaralhar intermediários glicolíticos, como glicose-6-fosfato, na via da pentose fosfato para dar ribose-5-fosfato e NADPH. A ribose-5-fosfato atua como um intermediário para a produção de nucleotídeos, proporcionando assim uma conexão entre a glicólise e a síntese de nucleotídeos em células tumorais hipóxicas. Nos casos em que a glicólise permanece altamente ativa em condições normóxicas, o NADPH atua como um mediador de reações antioxidantes para proteger as células do dano oxidativo.
Tratamentos de câncer e hipóxia tumoral
Radioterapia
A presença ou ausência de oxigênio tem forte influência na radiação ionizante por causar morte celular tumoral e células normais. Isso é chamado de efeito do oxigênio . Em condições de hipóxia, foi demonstrado que as células obtêm radiorresistência por meio de mecanismos mediados pelo HIF-1. Para superar esse problema, os oncologistas de radiação desenvolveram ferramentas e abordagens poderosas, como terapia de radiação modulada por intensidade de reforço integrada simultânea (SIB-IMRT), que permite que uma dose de reforço de radiação seja fornecida a pequenas frações alvo em um tumor maligno, hipóxia- citotoxinas / drogas seletivas e inibidores de HIF-1. Além disso, é possível tratar um tumor hipóxico por meio de terapia por feixe de íons, em particular com 12C. Como o dano dos íons é direto, OER ( Oxygen Enhancement Ratio ) é 1, então o efeito do oxigênio não é importante.
Uma abordagem importante das intervenções de tratamento relacionadas à hipóxia é um procedimento denominado pintura de dose, em que uma dose de radiação mais alta é direcionada aos subvolumes hipóxicos do tumor. No entanto, um dos maiores desafios é a falta de um método clinicamente aplicável para detectar a hipóxia tumoral. Nesse sentido, a avaliação de métodos não invasivos de detecção de hipóxia, como a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e a ressonância magnética (RM), tem sido objeto de intensa pesquisa há vários anos. A imagem PET é o método preferido no uso clínico, e os radiotraçadores PET mais investigados para a imagem da hipóxia tumoral são 18F- FMISO , 18F-EF5 , 18F-FAZA e 18F-HX4. A viabilidade da pintura de dose baseada em hipóxia PET já está sendo avaliada em alguns ensaios clínicos de intervenção.
Outras opções de tratamento
Os pró-fármacos biorredutivos desempenham um papel significativo no tratamento desses tipos de células: eles podem matar as células tumorais deficientes em oxigênio seletivamente como pró-fármacos ativados por hipóxia . Exemplo drogas incluem tirapazamina e Evofosfamide . O estudo de tumores em tais condições foi iniciado pelo Dr. LH Gray .
Visando a hipóxia tumoral para superar a metástase
Uma associação entre hipóxia tumoral e progressão metastática foi demonstrada por meio de inúmeras publicações.
Desenvolvimento de drogas
Várias abordagens têm sido feitas para tratar a hipóxia tumoral. Algumas empresas tentaram desenvolver drogas que são ativadas em ambientes hipóxicos (Novacea, Inc. Proacta, Inc e Threshold Pharmaceuticals, Inc), enquanto outras estão atualmente buscando reduzir a hipóxia tumoral (Diffusion Pharmaceuticals, Inc. e NuvOx Pharma, LLC).
Várias empresas tentaram desenvolver drogas que são ativadas em ambientes hipóxicos. Esses candidatos a drogas têm como alvo os níveis de hipóxia que são comuns em tumores, mas são raros em tecidos normais. As zonas hipóxicas de tumores geralmente evitam os agentes quimioterápicos tradicionais e, em última análise, contribuem para a recaída. Na literatura, foi demonstrado que a hipóxia está associada a um pior prognóstico, tornando-se um determinante da progressão do câncer e da resposta terapêutica. Vários artigos de revisão resumem o estado atual das citotoxinas hipóxicas ( pró-fármacos ativados por hipóxia ). As empresas que experimentaram drogas que são ativadas em ambientes hipóxicos incluem Novacea, Inc. Proacta e Threshold Pharmaceuticals. A Novacea Inc interrompeu o desenvolvimento de seu fármaco ativado por hipóxia. O medicamento PR610 da Proacta falhou em um ensaio clínico de Fase I devido à toxicidade. Threshold Pharmaceuticals descontinuou o pró-fármaco ativado por hipóxia, TH-302, após os ensaios de Fase III falharam em mostrar sobrevida global estatisticamente significativa.
A niacinamida , a forma ativa da vitamina B 3 , atua como um agente quimio e radissensibilizador, aumentando o fluxo sanguíneo do tumor, reduzindo assim a hipóxia tumoral. A niacinamida também inibe a poli (ADP-ribose) polimerases (PARP-1), enzimas envolvidas na reintegração de quebras de fita de DNA induzidas por radiação ou quimioterapia. Em agosto de 2016, nenhum ensaio clínico parecia estar em andamento para esta indicação.
Outra abordagem para o tratamento da hipóxia tumoral é o uso de um composto que aumenta a difusão do oxigênio para reoxigenar as zonas hipóxicas dos tumores. O desenvolvedor de compostos de aumento da difusão de oxigênio, Diffusion Pharmaceuticals , testou seu composto principal, o crocetinato de sódio trans (TSC), em um ensaio clínico de Fase II em 59 pacientes recém-diagnosticados com glioblastoma multiforme . Os resultados da Fase II mostraram que 36% dos pacientes com TSC em dose completa estavam vivos em 2 anos, em comparação com valores históricos de sobrevida variando de 27% a 30% para o tratamento padrão. O principal objetivo do estudo foi a sobrevida em dois anos, não a sobrevida global.
Outro medicamento em desenvolvimento projetado para reduzir a hipóxia tumoral é o NVX-108 da NuvOx Pharma. NVX-108 é uma formulação do perfluorocarbono, dodecafluoropentano (DDFPe). O NVX-108 é injetado por via intravenosa, flui pelos pulmões e capta oxigênio, depois flui pelas artérias e libera oxigênio na presença de tecido hipóxico. Um ensaio clínico de Fase Ib / II está em andamento para o glioblastoma multiforme recém-diagnosticado. Os primeiros resultados mostraram reversão da hipóxia tumoral, e o estudo continua progredindo.
Outra abordagem para atingir a hipóxia é usar nanopartículas revestidas ou carregadas com porções de direcionamento específicas. Embora a via do ácido hialurônico CD44 para direcionar o câncer e a metástase do câncer tenha sido investigada antes; Almoustafa et al. demonstraram que o direcionamento aos receptores CD44 com nanopartículas revestidas com ácido hialurônico reduziu a resistência à droga à doxorrubicina em comparação à droga livre e às nanopartículas não direcionadas. No entanto, mais pesquisas pré-clínicas devem ser conduzidas usando modelagem de hipóxia in vitro e in vivo.
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Sullivan R, Graham CH (junho de 2007). "Seleção induzida por hipóxia do fenótipo metastático". Revisões do Cancer and Metastasis . 26 (2): 319–31. doi : 10.1007 / s10555-007-9062-2 . PMID 17458507 .