Trifosfato de adenosina -Adenosine triphosphate

Adenosina-5'-trifosfato
ATPtrianion.svg
ATP-xtal-3D-balls.png
ATP-xtal-3D-vdW.png
Nomes
Nome IUPAC
Adenosina 5'-(trifosfato de tetrahidrogênio)
Nome IUPAC preferido
O 1 -{[( 2R , 3S , 4R , 5R )-5-(6-Amino- 9H- purin -9-il)-3,4-di-hidroxioxolano-2-il]metil} tetrahidrogênio trifosfato
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard 100.000.258 Edite isso no Wikidata
BARRI
UNII
  • InChI=1S/C10H16N5O13P3/c11-8-5-9(13-2-12-8)15(3-14-5)10-7(17)6(16)4(26-10)1-25- 30(21,22)28-31(23,24)27-29(18,19)20/h2-4,6-7,10,16-17H,1H2,(H,21,22)(H, 23,24)(H2,11,12,13)(H2,18,19,20)/t4-,6-,7-,10-/m1/s1 VerificaS
    Chave: ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N VerificaS
  • Chave: ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUBG
  • O=P(O)(O)OP(=O)(O)OP(=O)(O)OC[C@H]3O[C@@H](n2cnc1c(ncnc12)N)[C@H] (O)[C@@H]3O
  • c1nc(c2c(n1)n(cn2)[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(O)OP(=O )(O)OP(=O)(O)O)O)O)N
Propriedades
C 10 H 13 N 5 O 13 P 3
Massa molar 507,18 g/mol
Densidade 1,04 g/cm 3 (sal dissódico)
Ponto de fusão 187°C (369°F; 460 K) sal dissódico; se decompõe
Acidez (p K a ) 0,9, 1,4, 3,8, 6,5
UV-vismax ) 259 nm
Absorção ε 259 = 15,4 mM −1 cm −1
Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
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Uma fórmula química
Animação interativa da estrutura do ATP

O trifosfato de adenosina ( ATP ) é um composto orgânico e hidrótropo que fornece energia para conduzir muitos processos nas células vivas , como contração muscular , propagação do impulso nervoso , dissolução do condensado e síntese química. Encontrado em todas as formas de vida conhecidas , o ATP é muitas vezes referido como a "unidade molecular de moeda " de transferência de energia intracelular . Quando consumido em processos metabólicos , converte-se em difosfato de adenosina (ADP) ou em monofosfato de adenosina (AMP). Outros processos regeneram o ATP para que o corpo humano recicle seu próprio peso corporal equivalente em ATP a cada dia. É também um precursor de DNA e RNA , e é usado como coenzima .

Do ponto de vista da bioquímica , o ATP é classificado como um trifosfato de nucleosídeo , o que indica que é composto por três componentes: uma base nitrogenada ( adenina ), o açúcar ribose e o trifosfato .

Estrutura

O ATP consiste em uma adenina ligada pelo átomo de nitrogênio 9 ao átomo de carbono 1' de um açúcar ( ribose ), que por sua vez está ligado ao átomo de carbono 5' do açúcar a um grupo trifosfato. Em suas muitas reações relacionadas ao metabolismo, os grupos adenina e açúcar permanecem inalterados, mas o trifosfato é convertido em di- e monofosfato, dando, respectivamente, os derivados ADP e AMP . Os três grupos fosforil são rotulados como alfa (α), beta (β) e, para o fosfato terminal, gama (γ).

Em solução neutra, o ATP ionizado existe principalmente como ATP 4− , com uma pequena proporção de ATP 3− .

Ligação de cátions metálicos ao ATP

Sendo polianiônico e apresentando um grupo polifosfato potencialmente quelante , o ATP se liga a cátions metálicos com alta afinidade. A constante de ligação para Mg2+
é ( 9 554 ). A ligação de um cátion bivalente , quase sempre magnésio , afeta fortemente a interação do ATP com várias proteínas. Devido à força da interação ATP-Mg 2+ , o ATP existe na célula principalmente como um complexo com Mg2+
ligado aos centros de oxigênio fosfato.

Um segundo íon de magnésio é crítico para a ligação de ATP no domínio quinase. A presença de Mg 2+ regula a atividade da quinase.

Propriedades quimicas

Sais de ATP podem ser isolados como sólidos incolores.

Os ciclos de síntese e degradação do ATP; 2 e 1 representam entrada e saída de energia, respectivamente.

O ATP é estável em soluções aquosas entre pH 6,8 e 7,4, na ausência de catalisadores. Em pHs mais extremos, hidrolisa -se rapidamente em ADP e fosfato. As células vivas mantêm a proporção de ATP para ADP em um ponto dez ordens de magnitude a partir do equilíbrio, com concentrações de ATP cinco vezes maiores do que a concentração de ADP. No contexto de reações bioquímicas, as ligações POP são frequentemente chamadas de ligações de alta energia .

Aspectos reativos

A hidrólise do ATP em ADP e fosfato inorgânico libera 20,5  kJ/mol de entalpia . Os valores da energia livre liberada pela clivagem de uma unidade de fosfato (P i ) ou pirofosfato (PP i ) do ATP em concentrações de estado padrão de 1 mol/L em pH 7 são:

ATP + H
2
O
→ ADP + P i   Δ G °' = −30,5 kJ/mol (−7,3 kcal/mol)
ATP + H
2
O
→ AMP + PP i   Δ G °' = −45,6 kJ/mol (−10,9 kcal/mol)

Essas equações abreviadas em um pH próximo de 7 podem ser escritas mais explicitamente (R = adenosil ):

[RO-P(O) 2 -OP(O) 2 -O-PO 3 ] 4− + H
2
O
→ [RO-P(O) 2 -O-PO 3 ] 3− + [HPO 4 ] 2− + H +
[RO-P(O) 2 -OP(O) 2 -O-PO 3 ] 4− + H
2
O
→ [RO-PO 3 ] 2− + [HO 3 P-O-PO 3 ] 3− + H +

Em condições citoplasmáticas, onde a razão ADP/ATP é de 10 ordens de grandeza do equilíbrio, o Δ G é em torno de -57 kJ/mol.

Esta imagem mostra uma rotação de 360 ​​graus de um único quelato de magnésio -ATP em fase gasosa com uma carga de -2. O ânion foi otimizado no nível teórico UB3LYP/6-311++G(d,p) e a conectividade atômica modificada pelo otimizador humano para refletir a provável estrutura eletrônica.

Produção de AMP e ADP

Produção, condições aeróbicas

Uma concentração intracelular típica de ATP é difícil de definir, no entanto, os relatórios mostraram que há 1-10 μmol por grama de tecido em uma variedade de eucariotos. A desfosforilação do ATP e a refosforilação do ADP e AMP ocorrem repetidamente no decorrer do metabolismo aeróbico.

O ATP pode ser produzido por vários processos celulares distintos; as três principais vias em eucariotos são (1) glicólise , (2) o ciclo do ácido cítrico / fosforilação oxidativa e (3) beta-oxidação . O processo geral de oxidação da glicose em dióxido de carbono , a combinação das vias 1 e 2, conhecidas como respiração celular , produz cerca de 30 equivalentes de ATP a partir de cada molécula de glicose.

A produção de ATP por um eucarioto aeróbico não fotossintético ocorre principalmente nas mitocôndrias , que compreendem cerca de 25% do volume de uma célula típica.

Glicolise

Na glicólise, glicose e glicerol são metabolizados em piruvato . A glicólise gera dois equivalentes de ATP através da fosforilação do substrato catalisada por duas enzimas, PGK e piruvato quinase . Também são produzidos dois equivalentes de NADH , que podem ser oxidados através da cadeia de transporte de elétrons e resultar na geração de ATP adicional pela ATP sintase . O piruvato gerado como produto final da glicólise é um substrato para o Ciclo de Krebs .

A glicólise é vista como consistindo em duas fases com cinco etapas cada. Na fase 1, "a fase preparatória", a glicose é convertida em 2 d-gliceraldeído-3-fosfato (g3p). Um ATP é investido na Etapa 1 e outro ATP é investido na Etapa 3. As etapas 1 e 3 da glicólise são chamadas de "Etapas de iniciação". Na Fase 2, dois equivalentes de g3p são convertidos em dois piruvatos. Na Etapa 7, dois ATPs são produzidos. Além disso, na Etapa 10, são produzidos mais dois equivalentes de ATP. Nas Etapas 7 e 10, o ATP é gerado a partir do ADP. Uma rede de dois ATPs é formada no ciclo da glicólise. A via da glicólise é posteriormente associada ao Ciclo do Ácido Cítrico que produz equivalentes adicionais de ATP.

Regulamento

Na glicólise, a hexoquinase é inibida diretamente pelo seu produto, glicose-6-fosfato, e a piruvato quinase é inibida pelo próprio ATP. O principal ponto de controle da via glicolítica é a fosfofrutoquinase (PFK), que é inibida alostericamente por altas concentrações de ATP e ativada por altas concentrações de AMP. A inibição do PFK pelo ATP é incomum, pois o ATP também é um substrato na reação catalisada pelo PFK; a forma ativa da enzima é um tetrâmero que existe em duas conformações, apenas uma das quais se liga ao segundo substrato frutose-6-fosfato (F6P). A proteína tem dois sítios de ligação para o ATP – o sítio ativo é acessível em qualquer conformação proteica, mas a ligação do ATP ao sítio inibidor estabiliza a conformação que se liga mal ao F6P. Várias outras moléculas pequenas podem compensar a mudança induzida por ATP na conformação de equilíbrio e reativar PFK, incluindo AMP cíclico , íons de amônio , fosfato inorgânico e frutose-1,6- e -2,6-bifosfato.

Ciclo do ácido cítrico

Na mitocôndria , o piruvato é oxidado pelo complexo piruvato desidrogenase ao grupo acetil , que é totalmente oxidado a dióxido de carbono pelo ciclo do ácido cítrico (também conhecido como ciclo de Krebs ). Cada "volta" do ciclo do ácido cítrico produz duas moléculas de dióxido de carbono, um equivalente de ATP guanosina trifosfato (GTP) por meio de fosforilação em nível de substrato catalisada pela succinil-CoA sintetase , à medida que a succinil-CoA é convertida em succinato, três equivalentes de NADH , e um equivalente de FADH 2 . NADH e FADH 2 são reciclados (para NAD + e FAD , respectivamente) por fosforilação oxidativa , gerando ATP adicional. A oxidação do NADH resulta na síntese de 2-3 equivalentes de ATP, e a oxidação de um FADH 2 produz entre 1-2 equivalentes de ATP. A maior parte do ATP celular é gerada por este processo. Embora o ciclo do ácido cítrico em si não envolva oxigênio molecular , é um processo obrigatoriamente aeróbico porque o O 2 é usado para reciclar o NADH e o FADH 2 . Na ausência de oxigênio, o ciclo do ácido cítrico cessa.

A geração de ATP pela mitocôndria a partir do NADH citosólico depende da lançadeira malato-aspartato (e, em menor grau, da lançadeira glicerol-fosfato ) porque a membrana mitocondrial interna é impermeável ao NADH e NAD + . Em vez de transferir o NADH gerado, uma enzima malato desidrogenase converte oxaloacetato em malato , que é translocado para a matriz mitocondrial. Outra reação catalisada pela malato desidrogenase ocorre na direção oposta, produzindo oxaloacetato e NADH a partir do malato recém-transportado e do estoque interno de NAD + da mitocôndria . Uma transaminase converte o oxaloacetato em aspartato para transporte de volta através da membrana e para o espaço intermembranar.

Na fosforilação oxidativa, a passagem de elétrons de NADH e FADH 2 através da cadeia de transporte de elétrons libera a energia para bombear prótons para fora da matriz mitocondrial e para o espaço intermembranar. Esse bombeamento gera uma força motriz de prótons que é o efeito líquido de um gradiente de pH e um gradiente de potencial elétrico através da membrana mitocondrial interna. O fluxo de prótons neste gradiente de potencial – isto é, do espaço intermembranar para a matriz – produz ATP pela ATP sintase . Três ATP são produzidos por turno.

Embora o consumo de oxigênio pareça fundamental para a manutenção da força próton-motriz , no caso de falta de oxigênio ( hipóxia ), a acidose intracelular (mediada por taxas glicolíticas aumentadas e hidrólise de ATP), contribui para o potencial de membrana mitocondrial e impulsiona diretamente a síntese de ATP.

A maior parte do ATP sintetizado nas mitocôndrias será utilizada para processos celulares no citosol; portanto, deve ser exportado de seu local de síntese na matriz mitocondrial. O movimento de ATP para fora é favorecido pelo potencial eletroquímico da membrana porque o citosol tem uma carga relativamente positiva em comparação com a matriz relativamente negativa. Para cada ATP transportado, custa 1 H + . Produzir um ATP custa cerca de 3 H + . Portanto, fazer e exportar um ATP requer 4H +. A membrana interna contém um antiportador , a ADP /ATP translocase, que é uma proteína integral da membrana usada para trocar ATP recém-sintetizado na matriz por ADP no espaço intermembranar. Esta translocase é impulsionada pelo potencial de membrana, pois resulta no movimento de cerca de 4 cargas negativas através da membrana mitocondrial em troca de 3 cargas negativas movidas para dentro. No entanto, também é necessário transportar fosfato para a mitocôndria; o transportador de fosfato move um próton com cada fosfato, dissipando parcialmente o gradiente de prótons. Após completar a glicólise, o ciclo do ácido cítrico, a cadeia de transporte de elétrons e a fosforilação oxidativa, aproximadamente 30-38 moléculas de ATP são produzidas por glicose.

Regulamento

O ciclo do ácido cítrico é regulado principalmente pela disponibilidade de substratos chave, particularmente a proporção de NAD + para NADH e as concentrações de cálcio , fosfato inorgânico, ATP, ADP e AMP. O citrato  – o íon que dá nome ao ciclo – é um inibidor de feedback da citrato sintase e também inibe a PFK, proporcionando uma ligação direta entre a regulação do ciclo do ácido cítrico e a glicólise.

Oxidação beta

Na presença de ar e vários cofatores e enzimas, os ácidos graxos são convertidos em acetil-CoA . A via é chamada de beta-oxidação . Cada ciclo de beta-oxidação encurta a cadeia de ácidos graxos em dois átomos de carbono e produz um equivalente de acetil-CoA, NADH e FADH 2 . O acetil-CoA é metabolizado pelo ciclo do ácido cítrico para gerar ATP, enquanto o NADH e o FADH 2 são utilizados pela fosforilação oxidativa para gerar ATP. Dezenas de equivalentes de ATP são gerados pela beta-oxidação de uma única longa cadeia acila.

Regulamento

Na fosforilação oxidativa, o ponto chave de controle é a reação catalisada pela citocromo c oxidase , que é regulada pela disponibilidade de seu substrato – a forma reduzida do citocromo c . A quantidade de citocromo c reduzido disponível está diretamente relacionada às quantidades de outros substratos:

o que implica diretamente nesta equação:

Assim, uma alta razão de [NADH] para [NAD + ] ou uma alta razão de [ADP][P i ] para [ATP] implicam uma quantidade elevada de citocromo ce reduzido e um alto nível de atividade de citocromo c oxidase. Um nível adicional de regulação é introduzido pelas taxas de transporte de ATP e NADH entre a matriz mitocondrial e o citoplasma.

Cetose

Os corpos cetônicos podem ser usados ​​como combustíveis, produzindo 22 moléculas de ATP e 2 moléculas de GTP por molécula de acetoacetato quando oxidados na mitocôndria. Os corpos cetônicos são transportados do fígado para outros tecidos, onde o acetoacetato e o beta - hidroxibutirato podem ser reconvertidos em acetil-CoA para produzir equivalentes redutores (NADH e FADH 2 ), via ciclo do ácido cítrico . Os corpos cetônicos não podem ser usados ​​como combustível pelo fígado, porque o fígado não possui a enzima β-cetoacil-CoA transferase, também chamada de tiolase . O acetoacetato em baixas concentrações é absorvido pelo fígado e sofre desintoxicação pela via do metilglioxal que termina com lactato. O acetoacetato em altas concentrações é absorvido por outras células que não as do fígado e entra em uma via diferente via 1,2-propanodiol . Embora a via siga uma série diferente de etapas que requerem ATP, o 1,2-propanodiol pode ser transformado em piruvato.

Produção, condições anaeróbicas

A fermentação é o metabolismo de compostos orgânicos na ausência de ar. Envolve a fosforilação em nível de substrato na ausência de uma cadeia respiratória de transporte de elétrons . A equação para a reação da glicose para formar ácido lático é:

C
6
H
12
O
6
+ 2 ADP + 2 Pi CH
3
CH(OH)COOH
+ 2 ATP + 2  H
2
O

A respiração anaeróbica é a respiração na ausência de O
2
. Os procariontes podem utilizar uma variedade de aceptores de elétrons. Estes incluem nitrato , sulfato e dióxido de carbono.

Reposição de ATP por quinases de nucleosídeo difosfato

O ATP também pode ser sintetizado através de várias reações chamadas de "reabastecimento" catalisadas pelas famílias de enzimas de nucleosídeo difosfato quinases (NDKs), que usam outros nucleosídeos trifosfatos como doadores de fosfato de alta energia, e a família ATP:guanido-fosfotransferase .

Produção de ATP durante a fotossíntese

Nas plantas, o ATP é sintetizado na membrana tilacóide do cloroplasto . O processo é chamado de fotofosforilação. A "máquina" é semelhante à das mitocôndrias, exceto que a energia da luz é usada para bombear prótons através de uma membrana para produzir uma força próton-motriz. A ATP sintase ocorre exatamente como na fosforilação oxidativa. Parte do ATP produzido nos cloroplastos é consumido no ciclo de Calvin , que produz açúcares triose .

Reciclagem de ATP

A quantidade total de ATP no corpo humano é de cerca de 0,1  mol/L . A maior parte do ATP é reciclada do ADP pelos processos acima mencionados. Assim, a qualquer momento, a quantidade total de ATP + ADP permanece razoavelmente constante.

A energia usada pelas células humanas em um adulto requer a hidrólise de 100 a 150 mol/L de ATP diariamente, o que significa que um ser humano normalmente usará seu peso corporal equivalente a ATP ao longo do dia. Cada equivalente de ATP é reciclado 1000–1500 vezes durante um único dia ( 150/0,1 = 1500 ), a aproximadamente 9×10 20 moléculas/s.

Um exemplo da dobra de Rossmann, um domínio estrutural de uma enzima descarboxilase da bactéria Staphylococcus epidermidis ( PDB : 1G5Q ) com um cofator mononucleotídeo de flavina ligado .

Funções bioquímicas

Sinalização intracelular

O ATP está envolvido na transdução de sinal servindo como substrato para quinases, enzimas que transferem grupos fosfato. As quinases são as proteínas de ligação de ATP mais comuns. Eles compartilham um pequeno número de dobras comuns. A fosforilação de uma proteína por uma quinase pode ativar uma cascata, como a cascata da proteína quinase ativada por mitógeno .

O ATP também é um substrato da adenilato ciclase , mais comumente nas vias de transdução de sinal do receptor acoplado à proteína G e é transformado em segundo mensageiro , o AMP cíclico, que está envolvido no desencadeamento de sinais de cálcio pela liberação de cálcio dos estoques intracelulares. Essa forma de transdução de sinal é particularmente importante na função cerebral, embora esteja envolvida na regulação de vários outros processos celulares.

Síntese de DNA e RNA

O ATP é um dos quatro monômeros necessários na síntese de RNA . O processo é promovido por RNA polimerases . Um processo semelhante ocorre na formação do DNA, exceto que o ATP é primeiro convertido no desoxirribonucleotídeo dATP. Como muitas reações de condensação na natureza, a replicação do DNA e a transcrição do DNA também consomem ATP.

Ativação de aminoácidos na síntese de proteínas

As enzimas aminoacil-tRNA sintetase consomem ATP na ligação do tRNA aos aminoácidos, formando complexos aminoacil-tRNA. A aminoacil transferase liga o AMP-aminoácido ao tRNA. A reação de acoplamento ocorre em duas etapas:

  1. aa + ATP ⟶ aa-AMP + PP i
  2. aa-AMP + tRNA ⟶ aa-tRNA + AMP

O aminoácido é acoplado ao penúltimo nucleotídeo na extremidade 3' do tRNA (o A na sequência CCA) por meio de uma ligação éster (rolo na ilustração).

Transportador de cassete de ligação de ATP

O transporte de substâncias químicas para fora de uma célula contra um gradiente é frequentemente associado à hidrólise de ATP. O transporte é mediado por transportadores de cassete de ligação de ATP . O genoma humano codifica 48 transportadores ABC, que são usados ​​para exportar drogas, lipídios e outros compostos.

Sinalização extracelular e neurotransmissão

As células secretam ATP para se comunicar com outras células em um processo chamado sinalização purinérgica . O ATP serve como um neurotransmissor em muitas partes do sistema nervoso, modula o batimento ciliar, afeta o suprimento vascular de oxigênio, etc. O ATP é secretado diretamente através da membrana celular através de proteínas de canal ou é bombeado para vesículas que então se fundem com a membrana. As células detectam ATP usando as proteínas receptoras purinérgicas P2X e P2Y.

Solubilidade de proteínas

Recentemente, o ATP foi proposto para atuar como um hidrótropo biológico e demonstrou afetar a solubilidade em todo o proteoma.

análogos de ATP

Laboratórios de bioquímica costumam usar estudos in vitro para explorar processos moleculares dependentes de ATP. Os análogos de ATP também são usados ​​em cristalografia de raios X para determinar uma estrutura de proteína em complexo com ATP, muitas vezes em conjunto com outros substratos.

Os inibidores enzimáticos de enzimas dependentes de ATP, como as quinases , são necessários para examinar os locais de ligação e os estados de transição envolvidos nas reações dependentes de ATP.

Os análogos de ATP mais úteis não podem ser hidrolisados ​​como o ATP seria; em vez disso, eles prendem a enzima em uma estrutura intimamente relacionada ao estado ligado ao ATP. A adenosina 5'-(γ-tiotrifosfato) é um análogo de ATP extremamente comum no qual um dos oxigênios gama-fosfato é substituído por um átomo de enxofre ; este ânion é hidrolisado a uma taxa dramaticamente mais lenta do que o próprio ATP e funciona como um inibidor de processos dependentes de ATP. Em estudos cristalográficos, os estados de transição de hidrólise são modelados pelo íon vanadato ligado.

É necessária cautela na interpretação dos resultados de experimentos usando análogos de ATP, pois algumas enzimas podem hidrolisá-los em taxas apreciáveis ​​em alta concentração.

Uso médico

O ATP é usado por via intravenosa para algumas condições relacionadas ao coração.

História

ATP foi descoberto em 1929 por Karl Lohmann e Jendrassik e, independentemente, por Cyrus Fiske e Yellapragada Subba Rao da Harvard Medical School , ambas as equipes competindo entre si para encontrar um ensaio de fósforo.

Foi proposto para ser o intermediário entre as reações de produção de energia e as que requerem energia nas células por Fritz Albert Lipmann em 1941.

Foi sintetizado pela primeira vez em laboratório por Alexander Todd em 1948, e ele recebeu o Prêmio Nobel de Química em 1957, em parte por este trabalho.

O Prêmio Nobel de Química de 1978 foi concedido ao Dr. Peter Dennis Mitchell pela descoberta do mecanismo quimiosmótico da síntese de ATP.

O Prêmio Nobel de Química de 1997 foi dividido, metade em conjunto para Paul D. Boyer e John E. Walker "por sua elucidação do mecanismo enzimático subjacente à síntese de trifosfato de adenosina (ATP)" e a outra metade para Jens C. Skou " pela primeira descoberta de uma enzima transportadora de íons, Na + , K + -ATPase."

Veja também

Referências

links externos