Antagonista H 1 -H1 antagonist
H 1 antagonistas , também chamados H 1 bloqueadores , são uma classe de medicamentos que bloqueiam a acção da histamina no H um receptor , que ajudam a aliviar a reacções alérgicas . Os agentes em que o principal efeito terapêutico é mediado pela modulação negativa dos receptores de histamina são denominados anti-histamínicos ; outros agentes podem ter ação anti-histaminérgica, mas não são anti-histamínicos verdadeiros.
No uso comum, o termo "anti-histamínico" refere-se apenas a anti-histamínicos H 1 . Virtualmente todos H 1 -antihistamines funcionar como agonistas inversos no histamina H 1 receptor, em oposição a neutros antagonistas , como se acreditava anteriormente.
Usos médicos
Os anti- H 1 são usados clinicamente no tratamento de condições alérgicas mediadas pela histamina. Essas indicações podem incluir:
- Rinite alérgica
- Conjuntivite alérgica
- Condições dermatológicas alérgicas ( dermatite de contato )
- Rinorreia (coriza)
- Urticária
- Angioedema
- Diarréia
- Prurido ( dermatite atópica , picadas de insetos)
- Anafiláticas ou anafilactóides reacções-adjunto única
- Nausea e vomito
- Sedação ( anti -H 1 de primeira geração )
Os anti- H 1 podem ser administrados topicamente (através da pele , nariz ou olhos ) ou sistemicamente, com base na natureza da condição alérgica.
Os autores do American College of Chest Physicians Updates on Cough Guidelines (2006) recomendam que, para tosse associada ao resfriado comum, os anti-histamínicos descongestionantes de primeira geração são mais eficazes do que os anti-histamínicos não sedativos mais novos. Os anti-histamínicos de primeira geração incluem difenidramina (Benadryl), carbinoxamina (Clistin), clemastina (Tavist), clorfeniramina (Chlor-Trimeton) e bromfeniramina (Dimetano). No entanto, um estudo de 1955 de "medicamentos anti-histamínicos para resfriados", realizado pelo US Army Medical Corps, relatou que "não houve diferença significativa na proporção de curas relatadas por pacientes que receberam medicamentos anti-histamínicos orais e aqueles que receberam placebos orais. Além disso, essencialmente a mesma proporção de pacientes não relatou nenhum benefício de nenhum dos tipos de tratamento. "
Efeitos colaterais
As reações adversas a medicamentos são mais comumente associadas aos anti -H 1 de primeira geração . Isso se deve à sua relativa falta de seletividade para o receptor H 1 e à sua capacidade de cruzar a barreira hematoencefálica .
O efeito adverso mais comum é a sedação; este "efeito colateral" é utilizado em muitas preparações de medicamentos para dormir OTC . Outros efeitos adversos comuns nos anti -H 1 de primeira geração incluem tontura, zumbido , visão turva, euforia , incoordenação, ansiedade , aumento do apetite levando a ganho de peso , insônia , tremor, náusea e vômito, constipação , diarreia , boca seca e seca tosse. Os efeitos adversos infrequentes incluem retenção urinária, palpitações , hipotensão , cefaleia , alucinação e psicose .
Os mais recente, de segunda geração H 1 -antihistamines são muito mais selectivo para a histamina H periférica 1 receptores e têm um melhor perfil de tolerabilidade em comparação com os agentes de primeira-geração. Os efeitos adversos mais comuns observados para os agentes de segunda geração incluem sonolência, fadiga, dor de cabeça, náusea e boca seca.
Vários estudos demonstraram que os anti-H1, incluindo a fexohexadina, interferem no crescimento e reparo muscular induzido pelo exercício
Farmacologia
Nas reações alérgicas de hipersensibilidade do tipo I, um alérgeno (um tipo de antígeno ) interage com os anticorpos IgE de superfície em mastócitos e basófilos e os reticula . Assim que o alérgeno se liga à imunoglobulina E , as tirosina quinases sinalizam rapidamente para a célula, levando à degranulação celular e à liberação de histamina (e outros mediadores químicos) dos mastócitos ou basófilos. Uma vez liberada, a histamina pode reagir com tecidos locais ou disseminados por meio de receptores de histamina .
A histamina, agindo nos receptores H 1 , produz prurido , vasodilatação , hipotensão , rubor , cefaleia , bradicardia , broncoconstrição , aumento da permeabilidade vascular e potenciação da dor.
Embora os anti-histamínicos H 1 ajudem contra esses efeitos, eles funcionam apenas se tomados antes do contato com o alérgeno. Em alergias graves, como anafilaxia ou angioedema , esses efeitos podem ser potencialmente fatais. A administração adicional de epinefrina , geralmente na forma de um autoinjetor , é necessária para pessoas com tais hipersensibilidades.
Anti-histamínico | Dose a | Hora de atingir o pico | Meia-vida b | Metabolismo | Anticolinérgico? |
---|---|---|---|---|---|
Difenidramina | 50 mg | 2-3 horas | 2–9 horas | CYP2D6, outros | sim |
Doxilamina | 25 mg | 2-3 horas | 10-12 horas | CYP2D6, outros | sim |
Hidroxizina | 25-100 mg | 2 horas | 20 horas | ADH, CYP3A4, outros | Não |
Doxepin | 3-6 mg | 2-3 horas | 17 horas c | CYP2D6, outros | Não (em baixas doses) |
Mirtazapina | 7,5-15 mg | 2 horas | 20–40 horas | CYP2D6, outros | Não |
Quetiapina e | 25–200 mg | 1,5 horas | 7 horas d | CYP3A4 | Não (em baixas doses) |
Notas de rodapé: a = Para sono / sedação. b = em adultos. c A meia-vida do metabólito ativo nordoxepina é de 31 horas. d A meia-vida do metabólito ativo norquetiapina é de 9-12 horas. e Não recomendado por revisões de literatura. Fontes: Veja artigos individuais para referências. Veja também as avaliações selecionadas. |
Primeira geração (não seletivo)
Esses são os medicamentos anti- H 1 mais antigos, relativamente baratos e amplamente disponíveis. Eles são eficazes no alívio dos sintomas alérgicos, mas também são antagonistas do receptor muscarínico da acetilcolina ( anticolinérgico ) de moderada a altamente potente . Esses agentes também costumam ter ação em receptores α-adrenérgicos e / ou receptores 5-HT . Essa falta de seletividade do receptor é a base do perfil de tolerabilidade pobre de alguns desses agentes, especialmente quando comparados com os anti -H 1 de segunda geração . A resposta do paciente e a ocorrência de reações adversas a medicamentos variam muito entre as classes e entre os agentes dentro das classes.
Aulas
O primeiro anti- H 1 descoberto foi piperoxan , por Ernest Fourneau e Daniel Bovet (1933) em seus esforços para desenvolver um modelo animal de cobaia para anafilaxia no Instituto Pasteur em Paris . Bovet ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1957 por sua contribuição. Após sua descoberta, os anti -H 1 de primeira geração foram desenvolvidos nas décadas seguintes. Eles podem ser classificados com base na estrutura química e os agentes dentro desses grupos têm propriedades semelhantes.
Classe | Descrição | Exemplos |
---|---|---|
Etilenodiaminas | As etilenodiaminas foram o primeiro grupo desenvolvido de anti-histamínicos H 1 clinicamente eficazes . |
|
Etanolaminas | A difenidramina foi o agente prototípico neste grupo. Efeitos adversos anticolinérgicos significativos , bem como sedação, são observados neste grupo, mas a incidência de efeitos adversos gastrointestinais é relativamente baixa. | |
Alquilaminas | O isomeria é um fator significativo na atividade dos agentes deste grupo. A E- triprolidina, por exemplo, é 1000 vezes mais potente do que a Z- triprolidina. Esta diferença está relacionada ao posicionamento e ajuste das moléculas no local de ligação do receptor H 1 da histamina . As alquilaminas são consideradas como tendo relativamente menos efeitos adversos sedativos e gastrointestinais, mas incidência relativamente maior de estimulação paradoxal do sistema nervoso central (SNC). | |
Piperazinas | Esses compostos estão estruturalmente relacionados às etilenodiaminas e às etanolaminas e produzem efeitos adversos anticolinérgicos significativos , com exceção da hidroxizina, que tem baixa ou nenhuma afinidade para os receptores muscarínicos de acetilcolina e, portanto, produz efeitos colaterais anticolinérgicos desprezíveis. Os compostos desse grupo costumam ser usados para enjoo, vertigem, náusea e vômito. A cetirizina anti -H 1 de segunda geração também pertence a este grupo químico. | |
Tricíclicos e tetracíclicos | Estes compostos diferem dos antipsicóticos fenotiazínicos na substituição do anel e nas características da cadeia. Eles também estão estruturalmente relacionados aos antidepressivos tricíclicos (e tetracíclicos ), explicando os efeitos adversos anti- H 1 -histaminérgicos dessas três classes de drogas e também o perfil de tolerabilidade pobre dos anti-histamínicos H 1 tricíclicos. A loratadina anti -H 1 de segunda geração foi derivada de compostos neste grupo. |
|
Características estruturais comuns
- Dois anéis aromáticos, conectados a um carbono central, nitrogênio ou CO
- Espaçador entre o X central e a amina, geralmente de 2 a 3 carbonos de comprimento, linear, anel, ramificado, saturado ou insaturado
- A amina é substituída por pequenos grupos alquil, por exemplo, CH 3
X = N, R1 = R2 = pequenos grupos alquil
X = C
X = CO
- A quiralidade em X pode aumentar a potência e seletividade para receptores H1
- Para potência máxima, os dois anéis aromáticos devem ser orientados em planos diferentes
- por exemplo, o sistema de anéis tricíclicos é ligeiramente enrugado e os dois anéis aromáticos estão em planos geométricos diferentes, dando ao fármaco uma potência muito alta.
Segunda geração e terceira geração (seletivo)
Segunda geração
Os anti-histamínicos H 1 de segunda geração são drogas mais novas, muito mais seletivas para os receptores H 1 periféricos , em oposição aos receptores H 1 do sistema nervoso central e aos receptores colinérgicos. Essa seletividade reduz significativamente a ocorrência de reações adversas a medicamentos, como sedação, ao mesmo tempo que proporciona um alívio eficaz das condições alérgicas. A razão para sua seletividade periférica é que a maioria desses compostos são zwitteriônicos em pH fisiológico (cerca de pH 7,4). Como tal, são muito polares, o que significa que têm menos probabilidade de cruzar a barreira hematoencefálica e agir principalmente fora do sistema nervoso central. No entanto, alguns anti-histamínicos de segunda geração, notadamente a cetirizina , podem interagir com drogas psicoativas do SNC , como bupropiona e benzodiazepínicos .
Exemplos de anti-histamínicos sistêmicos de segunda geração incluem:
- Cetirizina (Zyrtec, Benadryl Allergy One a Day Relief (Reino Unido))
- Loratadina (Claritin)
- Cetotifeno (Zaditor) - também estabilizador de mastócitos
- Rupatadina (Rupafin)
- Bilastina (Blexten, Fortecal)
- Terfenadina (Seldane (US), Triludan (UK), e Teldane (Austrália))]] - retirada
- Astemizol (Hismanal) - retirado
- Mizolastina (Mizollen)
- Acrivastina (Benadryl Allergy Relief (UK), Semprex (US))
- Ebastina (Evastin, Kestine, Ebastel, Aleva, Ebatrol)
- Bepotastina (Talion, Bepreve)
- Quifenadina (Phencarol, Фенкарол)
Exemplos de anti-histamínicos tópicos de segunda geração incluem:
Terceira geração
Os anti -H 1 de terceira geração são anti-histamínicos de segunda geração rotulados informalmente de terceira geração porque o enantiômero ativo de cetirizina (levocetirizina) ou o metabólito loratadina e terfenadina (desloratadina e fexofenadina) derivados de medicamentos de segunda geração são destinados a ter eficácia aumentada com menos reações adversas a medicamentos . A fexofenadina está associada a um risco menor de arritmia cardíaca em comparação com a terfenadina.
Há alguma controvérsia associada ao uso do termo "anti-histamínicos de terceira geração".
Exemplos de anti-histamínicos sistêmicos de terceira geração incluem:
- Levocetirizina (Xyzal)
- Desloratadina (Aerius)
- Fexofenadina (Allegra)
Regulamento
Em cima do balcão
Os antagonistas do receptor H 1 que são aprovados para venda sem receita , pelo menos nos Estados Unidos , incluem os seguintes.
Primeira geração
Comum / comercializado:
- Bromfeniramina (Dimetapp, Dimetano)
- Clorfeniramina (Cloro-Trimetão)
- Dimenidrinato (Dramamine, Gravol) - combinação de difenidramina e 8-cloroteofilina
- Difenidramina (Benadryl)
- Doxilamina (Unisom)
- Prometazina
Incomum / descontinuado:
- Clorciclizina
- Dexbromfeniramina
- Dexclorfeniramina
- Metapirileno
- Fenindamina
- Feniramina
- Feniltoloxamina
- Pirilamina
- Thenyldiamine
- Tonzilamina
- Triprolidina
Segunda geração
- Cetirizina (Zyrtec)
- Loratadina (Alavert, Claritin)
Terceira geração
- Desloratadina (Clarinex)
- Fexofenadina (Allegra)
- Levocetirizina (Xyzal)
Referências
links externos
- Anti-histamínicos, + H1 na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos Medical Subject Headings (MeSH)