Orlistat - Orlistat
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| Dados clínicos | |
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| Nomes comerciais | Xenical, Alli |
| Outros nomes | tetrahidrolipstatina |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a601244 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Oral |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | Insignificante |
| Ligação proteica | > 99% |
| Metabolismo | No trato GI |
| Meia-vida de eliminação | 1 a 2 horas |
| Excreção | Fecal |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.167.400 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 29 H 53 N O 5 |
| Massa molar | 495,745 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (o que é isso?) (verificar)
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Orlistat é uma droga projetada para tratar a obesidade . É comercializado como um medicamento com receita sob o nome comercial Xenical da Roche na maioria dos países e é vendido sem receita como Alli pela GlaxoSmithKline no Reino Unido e nos Estados Unidos . Sua função principal é prevenir a absorção de gorduras da dieta humana, agindo como um inibidor da lipase , reduzindo assim a ingestão calórica . Destina-se a ser usado em conjunto com uma dieta de redução de calorias supervisionada por um profissional de saúde .
O orlistat é o derivado saturado da lipstatina , um potente inibidor natural das lipases pancreáticas isoladas da bactéria Streptomyces toxytricini . No entanto, devido à sua relativa simplicidade e estabilidade, o orlistat foi escolhido em vez da lipstatina para o desenvolvimento como uma droga anti-obesidade .
A eficácia do orlistat na promoção da perda de peso é definitiva, mas modesta. Os dados agrupados de estudos clínicos sugerem que as pessoas que receberam orlistat, além de modificações no estilo de vida, como dieta e exercícios, perdem cerca de 2-3 kg (4,4-6,6 lb) a mais do que aquelas que não tomam o medicamento no decorrer de um ano. O orlistat também reduz modestamente a pressão arterial e parece prevenir o aparecimento de diabetes tipo 2 , seja pela perda de peso em si ou por outros efeitos. Ele reduz a incidência de diabetes tipo II em pessoas obesas na mesma proporção que as mudanças no estilo de vida.
Benefícios à parte, entretanto, o orlistat é conhecido por seus efeitos colaterais gastrointestinais (às vezes chamados de efeitos de tratamento ), que podem incluir esteatorreia (fezes oleosas e moles). No entanto, eles diminuem com o tempo e são os efeitos adversos da droga relatados com mais frequência. Na Austrália, nos Estados Unidos e na União Europeia, o orlistat está disponível para venda sem receita médica . A aprovação sem receita era controversa nos Estados Unidos, com o grupo de defesa do consumidor Public Citizen repetidamente se opondo a ela por motivos de segurança e eficácia. Formulações genéricas de orlistat estão disponíveis em alguns países. Na Austrália, ele está listado como um medicamento S3 - disponível em um farmacêutico sem receita médica - desde 2000.
Usos médicos
Orlistat é usado para o tratamento da obesidade . A quantidade de perda de peso alcançada com orlistat varia. Em ensaios clínicos de um ano , entre 35,5% e 54,8% dos indivíduos alcançaram uma redução de 5% ou mais na massa corporal, embora nem toda essa massa fosse necessariamente gorda. Entre 16,4% e 24,8% alcançaram pelo menos uma redução de 10% na gordura corporal. Depois que o orlistat foi interrompido, um número significativo de indivíduos recuperou o peso - até 35% do peso que haviam perdido. Ele reduz a incidência de diabetes tipo II em pessoas obesas na mesma proporção que as mudanças no estilo de vida. O uso prolongado de orlistat também leva a uma redução muito modesta da pressão arterial (reduções médias de 2,5 e 1,9 mmHg na pressão arterial sistólica e diastólica , respectivamente).
Contra-indicações
Orlistat é contra - indicado em:
- Má absorção
- Hipersensibilidade a orlistat
- Função da vesícula biliar reduzida (por exemplo, após colecistectomia )
- Gravidez e amamentação
- Anorexia e Bulimia
- Tenha cuidado com: ducto biliar obstruído , função hepática prejudicada e doença pancreática
Efeitos colaterais
Os principais efeitos colaterais da droga são gastrointestinais e incluem esteatorreia (fezes oleosas e soltas com flatos excessivos devido às gorduras não absorvidas que chegam ao intestino grosso), incontinência fecal e evacuações frequentes ou urgentes. Para minimizar esses efeitos, alimentos com alto teor de gordura devem ser evitados; o fabricante aconselha os consumidores a seguirem uma dieta com baixo teor de gordura e calorias. As fezes oleosas e a flatulência podem ser controladas reduzindo o teor de gordura na dieta para algo em torno de 15 gramas por refeição. O manual para Alli deixa claro que o tratamento com orlistat envolve terapia de aversão , encorajando o usuário a associar comer gordura a efeitos desagradáveis do tratamento.
Os efeitos colaterais são mais graves no início da terapia e podem diminuir de frequência com o tempo; Também foi sugerido que a diminuição dos efeitos colaterais ao longo do tempo pode estar associada à adesão a longo prazo a uma dieta com baixo teor de gordura .
Em 26 de maio de 2010, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou uma revisão do rótulo do Xenical para incluir novas informações de segurança sobre casos de lesão hepática grave que raramente foram relatados com o uso deste medicamento.
Uma análise de mais de 900 usuários de orlistat em Ontário mostrou que sua taxa de lesão renal aguda era mais do que o triplo de não usuários. O mecanismo putativo para este efeito é postulado como sendo a absorção excessiva de oxalato do intestino e sua subsequente deposição no rim, sendo a absorção excessiva de oxalato uma consequência conhecida da má absorção de gordura.
Um estudo de abril de 2013 publicado no British Medical Journal analisou 94.695 pacientes que receberam orlistat no Reino Unido entre 1999 e 2011. Este estudo não mostrou evidências de um risco aumentado de lesão hepática durante o tratamento. Eles concluíram:
A incidência de lesão hepática aguda foi maior nos períodos imediatamente antes e imediatamente após o início do tratamento com orlistat. Isso sugere que os riscos aumentados observados de lesão hepática associados ao início do tratamento podem refletir mudanças no estado de saúde associadas à decisão de iniciar o tratamento, em vez de qualquer efeito causal do medicamento.
Longo prazo
Apesar de uma maior incidência de câncer de mama entre aqueles que tomam orlistat nos primeiros dados de ensaios clínicos agrupados - cuja análise atrasou a revisão do orlistat pela FDA - um estudo de dois anos publicado em 1999 encontrou taxas semelhantes entre orlistat e placebo (0,54% versus 0,51% ), e evidências de que os tumores são anteriores ao tratamento em 3 dos 4 participantes que os tiveram. Existem evidências de um estudo in vitro que sugerem que a introdução de várias preparações específicas contendo orlistate, nomeadamente a administração simultânea de orlistat e do anticorpo monoclonal trastuzumab , pode induzir a morte celular em células do cancro da mama e bloquear o seu crescimento.
A excreção de gordura fecal promove a carcinogênese do cólon . Em 2006, os resultados de um estudo de 30 dias foram publicados indicando que o orlistat na dosagem de 200 mg / kg de ração administrado a ratos que consumiram ração rica em gordura e receberam duas doses de 25 mg / kg do potente carcinógeno 1,2-dimetilhidrazina produzido número significativamente maior de lesões de cólon de focos de cripta aberrante (ACF) do que o carcinógeno mais ração rica em gordura sem orlistat. Acredita-se que as lesões ACF sejam um dos primeiros precursores do câncer de cólon .
Precauções
A absorção de vitaminas solúveis em gordura e outros nutrientes solúveis em gordura é inibida pelo uso de orlistat. Um comprimido multivitamínico contendo vitaminas A , D , E , K e beta-caroteno deve ser tomado uma vez por dia, ao deitar, ao usar orlistat.
Interações
O orlistat pode reduzir os níveis plasmáticos de ciclosporina (também conhecido como "ciclosporina" ou "ciclosporina", nomes comerciais Sandimmune, Gengraf, Neoral, etc.), um medicamento imunossupressor freqüentemente usado para prevenir a rejeição do transplante ; os dois medicamentos não devem, portanto, ser administrados concomitantemente. O orlistat também pode prejudicar a absorção da amiodarona antiarrítmica . O MHRA sugeriu recentemente que o Orlistat poderia teoricamente reduzir a absorção de medicamentos anti-retrovirais para o HIV .
Mecanismo de ação
O orlistat atua inibindo as lipases gástricas e pancreáticas , as enzimas que decompõem os triglicerídeos no intestino . Quando a actividade da lipase é bloqueado, triglicéridos da dieta não são hidrolisados em livre absorvíveis ácidos gordos , e em vez disso são excretado inalterado. Apenas vestígios de orlistat são absorvidos sistemicamente; o principal efeito é a inibição local da lipase no trato GI após uma dose oral. A principal via de eliminação é pelas fezes .
Orlistat também foi encontrado recentemente para inibir o domínio de tioesterase gordo sintase ácido (FAS) , uma enzima envolvida na proliferação de células cancerosas, mas não as células normais. No entanto, os potenciais efeitos colaterais do Orlistat, como a inibição de outros alvos celulares ou baixa biodisponibilidade, podem dificultar sua aplicação como um agente antitumoral eficaz. Um estudo de perfil empreendeu uma abordagem de proteômica química para procurar novos alvos celulares de orlistat, incluindo seus alvos fora. O orlistat também mostra atividade potencial contra o parasita Trypanosoma brucei .
Na dose de prescrição padrão de 120 mg três vezes ao dia, antes das refeições, o orlistat impede que aproximadamente 30% da gordura da dieta seja absorvida. Doses mais altas não produzem efeitos mais potentes.
Status legal
O orlistat está historicamente disponível apenas sob prescrição médica, e essa situação continua no Canadá . Na Austrália, na União Europeia e nos Estados Unidos, certas formulações de orlistat foram aprovadas para venda sem receita .
Austrália e Nova Zelândia
Na Austrália e na Nova Zelândia, o orlistat está disponível como um " Medicamento Somente para Farmacêuticos desde 2000. Em 2007, o Comitê decidiu manter o orlistat como um medicamento da Tabela 3 , mas retirou sua autorização de publicidade Xenical direta ao consumidor, declarando que" aumentou pressão sobre os farmacêuticos para fornecer orlistat aos consumidores ... isso, por sua vez, tinha o potencial de resultar em padrões de uso inadequados ".
Estados Unidos
Em 23 de Janeiro de 2006, a US Food and Drug Administration painel consultivo votou 11-3 para recomendar a aprovação de uma formulação OTC de orlistat, a ser comercializado sob o nome alli / æ l aɪ / por GlaxoSmithKline . A aprovação foi concedida em 7 de fevereiro de 2007 e alli se tornou a primeira droga para perda de peso oficialmente sancionada pelo governo dos EUA para uso sem prescrição médica. A organização de defesa do consumidor Public Citizen se opôs à aprovação do orlistat sem receita.
Alli tornou-se disponível nos Estados Unidos em junho de 2007. É vendido em cápsulas de 60 mg - metade da dosagem do orlistat prescrito.
União Europeia e Suíça
Em 21 de janeiro de 2009, a Agência Europeia de Medicamentos concedeu a aprovação para a venda de orlistato sem receita médica.
Pelo menos desde setembro de 2017, os comprimidos com 60 mg de Orlistat podem ser vendidos livremente nas farmácias suíças. As formulações com 120 mg por comprimido exigem receita, mas podem ser vendidas sem receita nas farmácias sob uma regra de isenção, que se baseia em uma lista de doenças facilmente diagnosticáveis.
Formulações genéricas
A proteção de patente dos EUA para o Xenical, originalmente para terminar em 18 de junho de 2004, foi estendida por cinco anos (até 2009) pelo Escritório de Marcas e Patentes dos EUA . A prorrogação foi concedida em 20 de julho de 2002 e expirou em 18 de junho de 2009.
O orlistat genérico está disponível no Irã sob a marca Venustat fabricado pela Aburaihan Pharmaceutical co., Na Índia, sob as marcas Orlean (Eris), Vyfat, Olistat, Obelit, Orlica e Reeshape. Na Rússia, o orlistat está disponível sob as marcas Xenical ( Hoffmann – La Roche ), Orsoten / Orsoten Slim ( KRKA dd ) e Xenalten (OBL-Pharm). Na Áustria, o orlistat está disponível sob a marca Slimox. Na Malásia, o orlistat está disponível sob a marca Cuvarlix e é comercializado pela Pharmaniaga.
Sociedade e cultura
Custo
Às vezes, como na primavera de 2012, o orlistat passou a ser escasso, com os consequentes aumentos de preço devido à indisponibilidade de um dos componentes do medicamento.
Produtos falsificados
Em janeiro de 2010, a Food and Drug Administration emitiu um alerta afirmando que algumas versões falsificadas de Alli vendidas na Internet não contêm orlistat e, em vez disso, contêm o medicamento para emagrecer sibutramina . A concentração de sibutramina nesses produtos falsificados é pelo menos duas vezes a quantidade recomendada para perda de peso.
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Boehm, Marcus F .; McClurg, Michael R .; Pathirana, Charles; Mangelsdorf, David; White, Steven K .; Hebert, Jonathan; Winn, David; Goldman, Mark E .; Heyman, Richard A. (1994). "Síntese de ácido [3H] -9-cis-retinóico marcado com trítio de alta atividade específica e sua aplicação para identificar retinóides com propriedades de ligação incomuns". Journal of Medicinal Chemistry . 37 (3): 408–14. doi : 10.1021 / jm00029a013 . PMID 8308867 .
- Hanessian, Stephen; Tehim, Ashok; Chen, Ping (1993). "Síntese total de (-) - tetrahidrolipstatina". The Journal of Organic Chemistry . 58 (27): 7768. doi : 10.1021 / jo00079a022 .
- Peng-Yu, Yang; Kai, Liu; Mun Hong, Ngai; J.Lear, Martin; R.Wenk, Markus; S.Qin, Yao (2010). "Perfil de proteoma baseado em atividade de alvos celulares potenciais de Orlistat - um medicamento aprovado pela FDA com atividades antitumorais". Journal of the American Chemical Society . 132 (2): 656–66. doi : 10.1021 / ja907716f . PMID 20028024 .
- Peng-Yu, Yang; Min, Wang; Kai, Liu; Mun Hong, Ngai; Omar, xerife; J.Lear, Martin; Siu Kwan, Sze; Cynthia Y., He; S.Qin, Yao (2012). "A triagem baseada em parasitas e o perfil de proteoma revelam o orlistat, um medicamento aprovado pela FDA, como um potencial agente anti-Trypanosoma brucei". Química: A European Journal . 18 (27): 8403–13. doi : 10.1002 / chem.201200482 . PMID 22674877 .