Trastuzumab - Trastuzumab
 Região Fab de trastuzumabe (ciano) ligando-se a HER2 / neu (ouro)
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| Anticorpo monoclonal | |
|---|---|
| Modelo | Anticorpo inteiro |
| Fonte | Humanizado (do mouse ) |
| Alvo | HER2 / neu |
| Dados clínicos | |
| Nomes comerciais | Herceptin, Herzuma, Ogivri, outros |
| Outros nomes | trastuzumab-anns, trastuzumab-dkst, trastuzumab-dttb, trastuzumab-pkrb, trastuzumab-qyyp |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
Via intravenosa, subcutânea |
| Aula de drogas | Agente antineoplásico |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Metabolismo | Sistema desconhecido, possivelmente reticuloendotelial |
| Meia-vida de eliminação | 2-12 dias |
| Identificadores | |
| Número CAS | |
| PubChem SID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| ECHA InfoCard |
100.224.377 
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| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 6470 H 10012 N 1726 O 2013 S 42 |
| Massa molar | 145 531 .86 g · mol −1 |
  (o que é isso?) (verificar)
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Trastuzumab , vendido sob a marca Herceptin entre outros, é um anticorpo monoclonal usado para tratar câncer de mama e câncer de estômago . É usado especificamente para câncer com receptor HER2 positivo . Pode ser usado sozinho ou em combinação com outro medicamento quimioterápico . O trastuzumab é administrado por injeção lenta numa veia e injeção imediatamente sob a pele .
Os efeitos colaterais comuns incluem febre, infecção, tosse, dor de cabeça, dificuldade para dormir e erupção na pele. Outros efeitos colaterais graves incluem insuficiência cardíaca , reações alérgicas e doenças pulmonares . O uso durante a gravidez pode prejudicar o bebê. O trastuzumab atua ligando-se ao receptor HER2 e reduzindo a duplicação celular.
O trastuzumabe foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em setembro de 1998 e na União Europeia em agosto de 2000. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Um biossimilar foi aprovado na União Europeia em novembro de 2017 e nos Estados Unidos em dezembro de 2018.
Usos médicos
A segurança e eficácia de terapias combinadas contendo trastuzumabe (com quimioterapia, bloqueadores hormonais ou lapatinibe ) para o tratamento do câncer de mama metastático. As razões de risco globais para a sobrevida global e sobrevida livre de progressão foram de 0,82 e 0,61, respectivamente. Foi difícil determinar com precisão o verdadeiro impacto do trastuzumabe na sobrevida, pois em três dos sete ensaios, mais da metade dos pacientes no braço de controle foi autorizado a fazer o crossover e receber trastuzumabe depois que o câncer começou a progredir. Assim, esta análise provavelmente subestima o verdadeiro benefício de sobrevida associado ao tratamento com trastuzumabe nesta população. Nestes ensaios, o trastuzumab também aumentou o risco de problemas cardíacos, incluindo insuficiência cardíaca e diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo.
No câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial, os regimes contendo trastuzumabe melhoraram a sobrevida geral ( HR = 0,66) e a sobrevida livre de doença (HR = 0,60). Aumento do risco de insuficiência cardíaca (RR = 5,11) e declínio na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (RR = 1,83) também foram observados nesses estudos. Dois estudos envolvendo tratamento de curto prazo com trastuzumabe não diferiram em eficácia dos estudos mais longos, mas produziram menos toxicidade cardíaca.
Os estudos originais de trastuzumabe mostraram que melhorou a sobrevida geral no câncer de mama HER2-positivo em estágio avançado (metastático) de 20,3 para 25,1 meses. No câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial, ele reduz o risco de retorno do câncer após a cirurgia. A redução absoluta no risco de retorno do câncer em 3 anos foi de 9,5%, e a redução absoluta no risco de morte em 3 anos foi reduzida em 3%. No entanto, aumenta os problemas cardíacos graves em um risco absoluto de 2,1%, embora os problemas possam ser resolvidos se o tratamento for interrompido.
O trastuzumab teve um “grande impacto no tratamento do câncer de mama metastático HER2-positivo”. A combinação de trastuzumabe com quimioterapia demonstrou aumentar a sobrevida e a taxa de resposta, em comparação com o trastuzumabe sozinho.
É possível determinar o "status erbB2" de um tumor, que pode ser usado para prever a eficácia do tratamento com trastuzumabe. Se for determinado que um tumor está superexpressando o oncogene erbB2 e o paciente não tem doença cardíaca preexistente significativa, o paciente é elegível para tratamento com trastuzumabe. É surpreendente que, embora o trastuzumabe tenha grande afinidade para o HER2 e altas doses possam ser administradas (devido à sua baixa toxicidade), 70% dos pacientes com HER2 + não respondem ao tratamento. Na verdade, a resistência ao tratamento se desenvolve rapidamente, em praticamente todos os pacientes. Um mecanismo de resistência envolve a falha na regulação negativa de p27 (Kip1), bem como na supressão da translocação de p27 para o núcleo no câncer de mama, permitindo que cdk2 induza a proliferação celular.
Em maio de 2021, o FDA aprovou pembrolizumabe em combinação com trastuzumabe, fluoropirimidina - e quimioterapia contendo platina para o tratamento de primeira linha de pessoas com adenocarcinoma de junção gástrica ou gastroesofágica positiva não ressecável ou metastático HER2 localmente avançado (GEJ).
Duração do tratamento
A duração ideal do tratamento complementar com trastuzumabe após a cirurgia para câncer de mama inicial é desconhecida. Um ano de tratamento é geralmente aceito com base em evidências de ensaios clínicos que demonstraram a superioridade do tratamento de um ano sobre nenhum. No entanto, um pequeno estudo finlandês também mostrou melhora semelhante com nove semanas de tratamento em vez de nenhuma terapia. Devido à falta de comparação direta em ensaios clínicos, não se sabe se uma duração mais curta do tratamento pode ser tão eficaz (com menos efeitos colaterais) do que a prática aceita de tratamento por um ano. O debate sobre a duração do tratamento tornou-se uma questão relevante para muitos formuladores de políticas de saúde pública porque administrar trastuzumabe por um ano é muito caro. Consequentemente, alguns países com um sistema de saúde público financiado pelo contribuinte, como a Nova Zelândia, optaram por financiar a terapia adjuvante limitada. No entanto, subsequentemente, a Nova Zelândia revisou sua política e agora financia o tratamento com trastuzumabe por até 12 meses.
Efeitos adversos
Alguns dos efeitos colaterais comuns do trastuzumabe são sintomas semelhantes aos da gripe (como febre, calafrios e dor leve), náuseas e diarreia .
Toxicidade cardíaca
Uma das complicações mais sérias do trastuzumab é o seu efeito no coração, embora seja raro. Em 2 a 7% dos casos, o trastuzumabe está associado a disfunção cardíaca, que inclui insuficiência cardíaca congestiva . Como resultado, a triagem cardíaca regular com uma varredura MUGA ou ecocardiografia é comumente realizada durante o período de tratamento com trastuzumabe. O declínio da fração de ejeção parece ser reversível.
O trastuzumabe diminui a regulação da neuregulina-1 (NRG-1), que é essencial para a ativação das vias de sobrevivência celular nos cardiomiócitos e a manutenção da função cardíaca. NRG-1 ativa a via MAPK e a via PI3K / AKT, bem como quinases de adesão focal (FAK). Todos eles são significativos para a função e estrutura dos cardiomiócitos. O trastuzumab pode, portanto, causar disfunção cardíaca.
Aproximadamente 10% das pessoas são incapazes de tolerar a droga devido a problemas cardíacos pré-existentes; os médicos estão equilibrando o risco de câncer recorrente com o maior risco de morte por doença cardíaca nessa população. O risco de cardiomiopatia aumenta quando o trastuzumabe é combinado com a quimioterapia com antraciclina (que por sua vez está associada à toxicidade cardíaca).
Controle de natalidade
Mulheres que menstruam (ou cujos períodos pararam devido à quimioterapia) podem precisar usar anticoncepcionais de barreira (como preservativos ) enquanto tomam trastuzumabe e por pelo menos seis meses depois. Isso se deve à possibilidade de prejudicar um feto em desenvolvimento.
Mecanismo de ação
O gene HER2 (também conhecido como gene HER2 / neu e ErbB2 ) é amplificado em 20-30% dos cânceres de mama em estágio inicial . O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal direcionado ao HER2, induzindo uma resposta imunomediada que causa internalização e reciclagem do HER2. Também pode regular positivamente os inibidores do ciclo celular, como p21 Waf1 e p27 Kip1 .
A via HER2 promove o crescimento e a divisão celular quando está funcionando normalmente; no entanto, quando é superexpresso, o crescimento celular acelera além de seus limites normais. Em alguns tipos de câncer, a via é explorada para promover o rápido crescimento e proliferação celular e, portanto, a formação de tumor. A via do EGF inclui os receptores HER1 (EGFR), HER2, HER3 e HER4; a ligação de ligantes (por exemplo, EGF etc.) aos receptores HER é necessária para ativar a via. A via inicia a via da MAP quinase , bem como a via da PI3 quinase / AKT, que por sua vez ativa a via do NF-κB. Em células cancerosas, a proteína HER2 pode ser expressa até 100 vezes mais do que em células normais (2 milhões contra 20.000 por célula). Essa superexpressão leva a uma sinalização proliferativa forte e constante e, portanto, à formação de tumor. A superexpressão de HER2 também causa a desativação dos pontos de verificação, permitindo aumentos ainda maiores na proliferação.
Os receptores HER são proteínas que estão embutidas na membrana celular e comunicam sinais moleculares de fora da célula (moléculas chamadas EGFs ) para dentro da célula, e ligam e desligam os genes. A proteína HER (receptor do fator de crescimento epidérmico humano) se liga ao fator de crescimento epidérmico humano e estimula a proliferação celular. Em alguns tipos de câncer, notavelmente em certos tipos de câncer de mama, o HER2 é superexpresso e faz com que as células cancerosas se reproduzam de forma incontrolável.
O HER2 está localizado na superfície da célula e carrega sinais de fora para dentro da célula. Compostos de sinalização chamados mitogênios (especificamente EGF neste caso) chegam à membrana celular e se ligam ao domínio extracelular da família de receptores HER. Essas proteínas ligadas então se ligam ( dimerizam ), ativando o receptor. HER2 envia um sinal de seu domínio intracelular, ativando várias vias bioquímicas diferentes. Isso inclui a via PI3K / Akt e a via MAPK . Os sinais nessas vias promovem a proliferação celular e o crescimento dos vasos sanguíneos para nutrir o tumor ( angiogênese ). ERBB2 é o parceiro de dimerização preferido para os outros membros da família e a sinalização de heterodímeros de ERBB2 é mais forte e mais longa em comparação com heterodímeros entre outros membros de ERBB. Foi relatado que Trastuzumabe induz a formação de babados dorsais circulares (CDRs) levando à redistribuição de superfície de ERBB2 e EGFR em CDRs e que a fosforilação de MAPK dependente de ERBB2 e a expressão de EGFR / ERBB1 são ambas necessárias para a formação de CDR. A formação de CDR requer ativação tanto do regulador de proteína da polimerização de actina N-WASP , mediada por ERK1 / 2, quanto da proteína despolimerizadora de actina cofilina , mediada por EGFR / ERBB1. Além disso, este último evento pode ser inibido pelo regulador de motilidade celular negativa p140Cap, uma vez que descobrimos que a superexpressão de p140Cap levou à desativação de cofilina e inibição da formação de CDR.
A divisão celular normal - mitose - tem pontos de verificação que mantêm a divisão celular sob controle. Algumas das proteínas que controlam esse ciclo são chamadas de cdk2 (CDKs). A superexpressão de HER2 contorna esses pontos de verificação, fazendo com que as células proliferem de forma descontrolada. Isso é causado pela fosforilação pela Akt.
O trastuzumab liga-se ao domínio IV do segmento extracelular do receptor HER2 / neu. Foi demonstrado que os anticorpos monoclonais que se ligam a esta região invertem o fenótipo de células tumorais que expressam HER2 / neu. As células tratadas com trastuzumabe são paralisadas durante a fase G1 do ciclo celular, portanto, há proliferação reduzida. Foi sugerido que o trastuzumabe não altera a expressão de HER-2, mas desregula a ativação de AKT. Além disso, o trastuzumab suprime a angiogênese tanto pela indução de fatores antiangiogênicos quanto pela repressão de fatores pró-angiogênicos. Pensa-se que uma contribuição para o crescimento desregulado observado no câncer pode ser devido à clivagem proteolítica de HER2 / neu que resulta na liberação do domínio extracelular. Uma das proteínas mais relevantes que o trastuzumab ativa é o supressor de tumor p27 (kip1), também conhecido como CDKN1B . Foi demonstrado que o trastuzumabe inibe a clivagem do ectodomínio HER2 / neu em células de câncer de mama.
Experimentos em animais de laboratório indicam que anticorpos, incluindo trastuzumab, quando ligados a uma célula, induzem células imunes a matar aquela célula, e que tal citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos é outro importante mecanismo de ação.
Previsão de resposta
Trastuzumab inibe os efeitos da superexpressão de HER2. Se o câncer de mama não superexpressar HER2, o trastuzumabe não terá efeito benéfico (e pode causar danos). Os médicos usam testes de laboratório para descobrir se o HER2 está superexpresso. No laboratório clínico de rotina , os métodos mais comumente empregados para isso são imunohistoquímica (IHC) e hibridização in situ com prata, cromogênica ou fluorescente (SISH / CISH / FISH). A amplificação de HER2 pode ser detectada por cariótipo virtual de tumor em parafina fixado em formalina. O cariótipo virtual tem a vantagem adicional de avaliar mudanças no número de cópias em todo o genoma, além de detectar a amplificação de HER-2 (mas não a superexpressão). Numerosas metodologias baseadas em PCR também foram descritas na literatura. Também é possível estimar o número de cópias do HER2 a partir de dados de microarray.
Existem dois kits comerciais aprovados pela FDA disponíveis para HER2 IHC; Dako HercepTest e Ventana Pathway. Estes são ensaios semiquantitativos altamente padronizados que estratificam os níveis de expressão em; 0 (<20.000 receptores por célula, sem expressão visível), 1+ (~ 100.000 receptores por célula, coloração parcial da membrana, <10% das células com superexpressão de HER-2), 2+ (~ 500.000 receptores por célula, leve a moderado completo coloração da membrana,> 10% das células superexpressando HER-2) e 3+ (~ 2.000.000 receptores por célula, coloração forte da membrana completa,> 10% das células superexpressando HER-2). A presença de expressão citoplasmática é desconsiderada. O tratamento com trastuzumabe é indicado nos casos em que a expressão de HER2 tem uma pontuação de 3+. No entanto, o IHC demonstrou ter inúmeras limitações, tanto técnicas quanto interpretativas, que afetaram a reprodutibilidade e a precisão dos resultados, especialmente quando comparados com as metodologias ISH. Também é verdade, no entanto, que alguns relatórios afirmam que o IHC fornece excelente correlação entre o número de cópias do gene e a expressão da proteína.
A hibridização fluorescente in situ (FISH) é considerada a técnica "padrão ouro" na identificação de pacientes que se beneficiariam com o trastuzumabe, mas é cara e requer microscopia de fluorescência e um sistema de captura de imagem. A principal despesa envolvida com CISH é a compra de kits aprovados pela FDA, e por não ser uma técnica fluorescente não requer microscopia especializada e as lâminas podem ser mantidas permanentemente. Estudos comparativos de CISH e FISH mostraram que essas duas técnicas apresentam excelente correlação. A falta de uma sonda separada do cromossomo 17 na mesma seção é um problema com relação à aceitação do CISH. Em junho de 2011, a Roche obteve a aprovação da FDA para o coquetel INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe desenvolvido pela Ventana Medical Systems . O coquetel DDISH (Dual-chromagen / Dual-hapten In-situ) usa as sondas de hibridização HER2 e cromossomo 17 para visualização cromogênica na mesma seção de tecido. A detecção pode ser obtida usando uma combinação de ultraView SISH (hibridização de prata in-situ) e ultraView Red ISH para deposição de precipitados cromgênicos distintos no local de sondas marcadas com DNP ou DIG.
Os ensaios recomendados são uma combinação de IHC e FISH, em que as pontuações de IHC de 0 e 1+ são negativas (sem tratamento com trastuzumabe), as pontuações de 3+ são positivas (tratamento com trastuzumabe) e a pontuação de 2+ (caso duvidoso) é referida FISH para uma decisão de tratamento definitiva. As melhores práticas da indústria indicam o uso de sistemas automatizados de imagem de tecidos aprovados pela FDA por laboratórios para o processamento automatizado de amostras, reduzindo assim a variabilidade do processo, evitando casos duvidosos e garantindo a eficácia máxima da terapia com trastuzumabe.
Resistência
Um dos desafios no tratamento de pacientes com câncer de mama pelo herceptin é nosso entendimento sobre a resistência ao herceptin. Na última década, vários ensaios foram realizados para entender o mecanismo de resistência ao Herceptin com / sem drogas suplementares. Recentemente, todas essas informações foram coletadas e compiladas na forma de um banco de dados HerceptinR. Este banco de dados HerceptinR é uma coleção de ensaios realizados para testar a sensibilidade ou resistência dos anticorpos Herceptin a linhas de células de câncer de mama. Este banco de dados fornece informações abrangentes sobre dados experimentais realizados para compreender os fatores por trás da resistência ao herceptin, bem como ensaios realizados para melhorar a sensibilidade do Herceptin com a ajuda de medicamentos suplementares. Este é o primeiro banco de dados desenvolvido para entender a resistência à herceptina que pode ser usada para projetar biomarcadores sensíveis à herceptina.
História
A droga foi descoberta pela primeira vez por cientistas, incluindo Dr. Axel Ullrich e Dr. H. Michael Shepard da Genentech, Inc. em South San Francisco, CA. Descobertas anteriores sobre o oncogene neu pelo laboratório de Robert Weinberg e o anticorpo monoclonal que reconhece o receptor oncogênico pelo laboratório de Mark Greene também contribuíram para o estabelecimento de terapias direcionadas ao HER2. O Dr. Dennis Slamon posteriormente trabalhou no desenvolvimento do trastuzumab. Um livro sobre o trabalho do Dr. Slamon foi transformado em um filme para televisão chamado Living Proof , que estreou em 2008. A Genentech desenvolveu o trastuzumabe juntamente com a UCLA , dando início ao primeiro ensaio clínico com 15 mulheres em 1992. Em 1996, os ensaios clínicos haviam se expandido para mais de 900 mulheres, mas devido à pressão de defensores com base no sucesso inicial, a Genentech trabalhou com a FDA para iniciar um sistema de loteria permitindo que 100 mulheres a cada trimestre tivessem acesso ao medicamento fora dos testes. Herceptin foi acelerado pelo FDA e obteve aprovação em setembro de 1998.
A Biocon Ltd e sua parceira Mylan obtiveram aprovação regulatória para vender um biossimilar em 2014, mas a Roche contestou a legalidade da aprovação; aquele litígio terminou em 2016, e a Biocon e a Mylan introduziram seus próprios biossimilares de marca.
Sociedade e cultura
Economia
O trastuzumabe custa cerca de US $ 70.000 para um curso completo de tratamento, o trastuzumabe gerou uma receita de US $ 327 milhões para a Genentech no quarto trimestre de 2007.
A Austrália negociou um preço mais baixo de A $ 50.000 por curso de tratamento.
Desde outubro de 2006, o trastuzumabe está disponível para mulheres e homens australianos com câncer de mama em estágio inicial por meio do Programa de Benefícios Farmacêuticos . Estima-se que isso custe ao país mais de A $ 470 milhões para o fornecimento do medicamento por 4–5 anos.
A Roche concordou com a Emcure na Índia para disponibilizar no mercado indiano uma versão acessível desse medicamento contra o câncer.
A Roche mudou o nome comercial do medicamento e reintroduziu uma versão acessível do mesmo no mercado indiano. O novo medicamento denominado Herclon custaria aproximadamente RS75.000 INR ( US $ 1.200) no mercado indiano.
Em 16 de setembro de 2014, a Genentech notificou hospitais nos Estados Unidos que, a partir de outubro, o trastuzumabe só poderia ser comprado por meio de seus distribuidores de medicamentos especiais selecionados , não por meio dos atacadistas de linha geral habituais. Ao serem forçados a comprar em farmácias especializadas, os hospitais perderam descontos dos grandes atacadistas e a capacidade de negociar descontos de custo menor com seus atacadistas.
Biossimilares
Em 2014, cerca de 20 empresas, principalmente de mercados emergentes , estavam desenvolvendo versões biossimilares de trastuzumabe depois que as patentes da Roche / Genentech expiraram em 2014 na Europa e em 2019 nos Estados Unidos. Em 2013, a Roche / Genentech renunciou ao seu direito de patente para o medicamento na Índia devido ao difícil ambiente de PI lá.
Em janeiro de 2015, o BIOCAD anunciou o primeiro trastuzumabe biossimilar aprovado pelo Ministério da Saúde da Federação Russa . O Irã também aprovou sua própria versão do anticorpo monoclonal em janeiro de 2016, como AryoTrust , e anunciou sua disposição de exportar a droga para outros países do Oriente Médio e da Ásia Central quando as sanções comerciais foram suspensas.
Em 2016, o biossimilar experimental MYL-1401O demonstrou eficácia e segurança comparáveis ao trastuzumabe da marca Herceptin.
Trastuzumab-dkst (Ogivri, Mylan GmbH) foi aprovado nos Estados Unidos em dezembro de 2017, para "tratar pacientes com câncer de mama ou adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica cujos tumores superexpressam o gene HER-2." O Ogivri foi aprovado para uso médico na União Europeia em dezembro de 2018.
Em novembro de 2017, a Comissão Europeia aprovou Ontruzant, um biossimilar-trastuzumabe da Samsung Bioepis Co., Ltd, para o tratamento de câncer de mama precoce, câncer de mama metastático e câncer gástrico metastático. Ontruzant é o primeiro trastuzumabe biossimilar a receber aprovação regulatória na Europa.
Herzuma foi aprovado para uso médico na União Europeia em fevereiro de 2018. Herzuma, um trastuzumabe biossimilar, foi aprovado nos Estados Unidos em dezembro de 2018. A aprovação foi baseada em comparações de extensa caracterização estrutural e funcional do produto, dados de animais, farmacocinética humana, imunogenicidade clínica e outros dados clínicos que demonstrem que Herzuma é biossimilar ao Herceptin dos EUA. Herzuma foi aprovado como um biossimilar, não como um produto intercambiável.
O Kanjinti foi aprovado para uso médico na União Europeia em maio de 2018.
O Trazimera foi aprovado para uso médico na União Europeia em julho de 2018.
O Zercepac foi aprovado para uso médico na União Europeia em julho de 2020.
Conjugados relacionados
Além dos biossimilares observados acima, o trastuzumabe também é um componente de alguns conjugados anticorpo-droga , como o trastuzumabe emtansina . Outro ADC, o trastuzumabe deruxtecan, foi aprovado para uso nos Estados Unidos em dezembro de 2019.
Referências
Leitura adicional
- Bazell, Robert. Her-2: a fabricação de Herceptin, um tratamento revolucionário para o câncer de mama . Random House, 1998. 214 páginas. ISBN 0-679-45702-X
- Boseley, Sarah (29 de março de 2006). “A venda de uma droga milagrosa” . The Guardian .
- Dent S, Verma S, Latreille J, Rayson D, Clemons M, Mackey J, Verma S, Lemieux J, Provencher L, Chia S, Wang B, Pritchard K (2009). "O papel das terapias direcionadas a her2 em mulheres com câncer de mama metastático com superexpressão her2" . Curr Oncol . 16 (4): 25–35. doi : 10.3747 / co.v16i4.469 . PMC 2722050 . PMID 19672422 .
- Dean L (2015). "Terapia com Trastuzumab (Herceptin) e Genótipo ERBB2 (HER2)" . Em Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resumos de genética médica . Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia (NCBI). PMID 28520362 . ID da estante: NBK310376.
links externos
- "Trastuzumab" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- "Trastuzumab" . Instituto Nacional do Câncer . 5 de outubro de 2006.