Complexo oxoglutarato desidrogenase - Oxoglutarate dehydrogenase complex
| oxoglutarato desidrogenase | |||||||||
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| Identificadores | |||||||||
| EC nº | 1.2.4.2 | ||||||||
| CAS no. | 9031-02-1 | ||||||||
| Bancos de dados | |||||||||
| IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
| KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
| MetaCyc | via metabólica | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontologia Genética | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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O complexo oxoglutarato desidrogenase ( OGDC ) ou complexo α-cetoglutarato desidrogenase é um complexo enzimático, mais comumente conhecido por seu papel no ciclo do ácido cítrico .
Unidades
Muito parecido com o complexo de piruvato desidrogenase (PDC), esta enzima forma um complexo composto por três componentes:
| Unidade | Número CE | Nome | Gene | Co-fator |
| E 1 | EC 1.2.4.2 | oxoglutarato desidrogenase | OGDH | pirofosfato de tiamina (TPP) |
| E 2 | EC 2.3.1.61 | dihidrolipoil succiniltransferase | DLST | ácido lipóico , Coenzima A |
| E 3 | EC 1.8.1.4 | dihidrolipoil desidrogenase | DLD | FAD , NAD |
Três classes desses complexos multienzimáticos foram caracterizadas: uma específica para piruvato , uma segunda específica para 2-oxoglutarato e uma terceira específica para α-cetoácidos de cadeia ramificada . O complexo oxoglutarato desidrogenase tem a mesma estrutura de subunidade e, portanto, usa as mesmas coenzimas que o complexo piruvato desidrogenase e o complexo alfa-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada (TTP, CoA, lipoato, FAD e NAD). Apenas a subunidade E3 é compartilhada em comum entre as três enzimas.
Propriedades
Vias metabólicas
Esta enzima participa de três vias diferentes:
- Ciclo do ácido cítrico (link KEGG: MAP00020 )
- Degradação de lisina (link KEGG: MAP00310 )
- Metabolismo do triptofano (link KEGG: MAP00380 )
Propriedades cinéticas
Os seguintes valores são de Azotobacter vinelandii (1) :
- K M : 0,14 ± 0,04 mM
- V máx : 9 ± 3 μmol.min −1 .mg −1
Ciclo do ácido cítrico
Reação
A reação catalisada por esta enzima no ciclo do ácido cítrico é:
- α-cetoglutarato + NAD + + CoA → Succinil CoA + CO 2 + NADH
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Esta reação ocorre em três etapas:
- descarboxilação de α-cetoglutarato,
- redução de NAD + para NADH,
- e subsequente transferência para CoA , que forma o produto final, succinil CoA .
ΔG ° ' para esta reação é -7,2 kcal mol -1 . A energia necessária para esta oxidação é conservada na formação de uma ligação tioéster de succinil CoA .
Regulamento
A oxoglutarato desidrogenase é um ponto de controle chave no ciclo do ácido cítrico. É inibido por seus produtos, succinil CoA e NADH . Uma carga de alta energia na célula também será inibidora. Os íons ADP e cálcio são ativadores alostéricos da enzima.
Ao controlar a quantidade de equivalentes redutores disponíveis gerados pelo ciclo de Krebs , a oxoglutarato desidrogenase tem um efeito regulador a jusante sobre a fosforilação oxidativa e a produção de ATP . Equivalentes redutores (como NAD + / NADH) fornecem os elétrons que percorrem a cadeia de transporte de elétrons da fosforilação oxidativa. Níveis aumentados de ativação da oxoglutarato desidrogenase servem para aumentar as concentrações de NADH em relação ao NAD +. Altas concentrações de NADH estimulam um aumento no fluxo por meio da fosforilação oxidativa.
Enquanto um aumento no fluxo através desta via gera ATP para a célula, a via também gera espécies de radicais livres como um subproduto, que pode causar estresse oxidativo nas células se for deixado para se acumular.
A oxoglutarato desidrogenase é considerada um sensor redox nas mitocôndrias e tem a capacidade de alterar o nível de funcionamento das mitocôndrias para ajudar a prevenir o dano oxidativo. Na presença de uma alta concentração de espécies de radicais livres, a oxoglutarato desidrogenase sofre inibição totalmente reversível mediada por radicais livres. Em casos extremos, a enzima também pode sofrer inibição oxidativa completa.
Quando as mitocôndrias são tratadas com excesso de peróxido de hidrogênio , o fluxo através da cadeia de transporte de elétrons é reduzido e a produção de NADH é interrompida. Após o consumo e a remoção da fonte de radical livre, a função mitocondrial normal é restaurada.
Acredita-se que a inibição temporária da função mitocondrial decorra da glutationilação reversível do domínio ácido E2-lipoac da oxoglutarato desidrogenase. A glutationilação, uma forma de modificação pós-tradução , ocorre durante os períodos de aumento das concentrações de radicais livres e pode ser desfeita após o consumo de peróxido de hidrogênio via glutaredoxina . A glutationilação “protege” o ácido lipóico do domínio E2 de sofrer danos oxidativos, o que ajuda a poupar o complexo oxoglutarato desidrogenase do estresse oxidativo.
A atividade da oxoglutarato desidrogenase é desligada na presença de radicais livres para proteger a enzima de danos. Uma vez que os radicais livres são consumidos pela célula, a atividade da enzima é reativada por meio da glutaredoxina. A redução da atividade da enzima em tempos de estresse oxidativo também serve para retardar o fluxo através da cadeia de transporte de elétrons, o que retarda a produção de radicais livres.
Além dos radicais livres e do estado redox mitocondrial, a atividade da oxoglutarato desidrogenase também é regulada pelas razões ATP / ADP, a razão de Succinil-CoA para CoA-SH e as concentrações de vários cofatores de íons metálicos (Mg2 +, Ca2 +). Muitos desses reguladores alostéricos atuam no domínio E1 do complexo enzimático, mas todos os três domínios do complexo enzimático podem ser controlados alostericamente. A atividade do complexo enzimático é regulada positivamente com altos níveis de ADP e Pi, Ca2 + e CoA-SH. A enzima é inibida por altos níveis de ATP, altos níveis de NADH e altas concentrações de Succinil-CoA.
Resposta ao estresse
A oxoglutarato desidrogenase desempenha um papel na resposta celular ao estresse. O complexo enzimático sofre uma inibição temporária mediada pelo estresse após a exposição aguda ao estresse. O período de inibição temporária desencadeia uma resposta de regulação positiva mais forte, permitindo um nível elevado de atividade da oxoglutarato desidrogenase para compensar a exposição ao estresse agudo. As exposições agudas ao estresse estão geralmente em níveis mais baixos e toleráveis para a célula.
A fisiopatologia pode surgir quando o estresse se torna cumulativo ou se transforma em estresse crônico. A resposta de regulação positiva que ocorre após a exposição aguda pode se esgotar se a inibição do complexo enzimático se tornar muito forte. O estresse nas células pode causar uma desregulação na biossíntese do neurotransmissor glutamato . A toxicidade do glutamato no cérebro é causada pelo acúmulo de glutamato em períodos de estresse. Se a atividade da oxoglutarato desidrogenase for disfuncional (sem compensação adaptativa do estresse), o acúmulo de glutamato não pode ser corrigido e podem ocorrer patologias cerebrais. A oxoglutarato desidrogenase disfuncional também pode predispor a célula a danos de outras toxinas que podem causar neurodegeneração .
Patologia
A 2-oxo-glutarato desidrogenase é um autoantígeno reconhecido na cirrose biliar primária , uma forma de insuficiência hepática aguda. Esses anticorpos parecem reconhecer proteínas oxidadas que resultaram de respostas imunes inflamatórias. Algumas dessas respostas inflamatórias são explicadas pela sensibilidade ao glúten . Outros autoantígenos mitocondriais incluem a piruvato desidrogenase e o complexo alfa-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada , que são antígenos reconhecidos por anticorpos antimitocondriais .
A atividade do complexo 2-oxoglutarato desidrogenase está diminuída em muitas doenças neurodegenerativas. Doença de Alzheimer , doença de Parkinson , doença de Huntington , e supranuclear paralisia são todos associados com um aumento do nível de estresse oxidativo no cérebro. Especificamente para pacientes com doença de Alzheimer, a atividade da oxoglutarato desidrogenase é significativamente diminuída. Isso leva à possibilidade de que a porção do ciclo do TCA responsável por causar o acúmulo de espécies de radicais livres no cérebro dos pacientes seja um complexo de oxoglutarato desidrogenase com defeito. O mecanismo de inibição desse complexo enzimático relacionado à doença permanece relativamente desconhecido.
Referências
Leitura adicional
- Bunik V, Westphal AH, de Kok A (junho de 2000). "Propriedades cinéticas do complexo 2-oxoglutarato desidrogenase de Azotobacter vinelandii evidências para a formação de um complexo pré-catalítico com 2-oxoglutarato" . European Journal of Biochemistry . 267 (12): 3583–91. doi : 10.1046 / j.1432-1327.2000.01387.x . PMID 10848975 .
- Bunik VI, Strumilo S (2009). "Regulação da catálise dentro da rede celular: implicações metabólicas e de sinalização da descarboxilação oxidativa do 2-oxoglutarato". Current Chemical Biology . 3 (3): 279–290. doi : 10.2174 / 187231309789054904 .
- Bunik VI, Fernie AR (agosto de 2009). "Controle metabólico exercido pela reação de 2-oxoglutarato desidrogenase: uma comparação entre reinos da encruzilhada entre a produção de energia e a assimilação de nitrogênio". The Biochemical Journal . 422 (3): 405–21. doi : 10.1042 / bj20090722 . PMID 19698086 .
- Trofimova L, Lovat M, Groznaya A, Efimova E, Dunaeva T, Maslova M, et al. (Outubro de 2010). "Impacto comportamental da regulação do complexo 2-oxoglutarato desidrogenase do cérebro por análogo sintético de fosfonato de 2-oxoglutarato: implicações no papel do complexo em doenças neurodegenerativas" . International Journal of Alzheimer's Disease . 2010 : 749061. doi : 10.4061 / 2010/749061 . PMC 2964918 . PMID 21049004 .
links externos
- Oxoglutarato + desidrogenase nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
