Lisina - Lysine

Lisina
L-Lysin - L-Lysine.svg
Fórmula esquelética de L- lisina
Lisina-from-xtal-3D-bs-17.png
Lysine-from-xtal-3D-sf.png
Nomes
Nome IUPAC
( 2S ) -2,6-ácido diaminohexanóico ( L -lisina ) ( 2R ) -2,6-ácido diaminohexanóico ( D -lisina )
Outros nomes
Lisina, D -lisina, L -lisina, LYS, H-Lis-OH
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
ECHA InfoCard 100.000.673 Edite isso no Wikidata
KEGG
UNII
  • InChI = 1S / C6H14N2O2 / c7-4-2-1-3-5 (8) 6 (9) 10 / h5H, 1-4,7-8H2, (H, 9,10) VerificaY
    Chave: KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N VerificaY
  • InChI = 1 / C6H14N2O2 / c7-4-2-1-3-5 (8) 6 (9) 10 / h5H, 1-4,7-8H2, (H, 9,10)
    Chave: KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYAY
  • NCCCCC (N) C (= O) O
  • Zwitterião : NCCCCC ([NH3 +]) C (= O) [O-]
  • Zwitterião protonado: [NH3 +] CCCCC ([NH3 +]) C (= O) [O-]
Propriedades
C 6 H 14 N 2 O 2
Massa molar 146,190  g · mol −1
1,5 kg / L
Farmacologia
B05XB03 ( OMS )
Página de dados suplementares
Índice de refração ( n ),
constante dielétricar ), etc.

Dados termodinâmicos
Comportamento da fase
sólido-líquido-gás
UV , IR , NMR , MS
Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referências da Infobox

A lisina (símbolo Lys ou K ) é um α-aminoácido usado na biossíntese de proteínas . Ele contém um grupo α-amino (que está na forma −NH 3 + protonado sob condições biológicas), um grupo de ácido α-carboxílico (que está na forma −COO - desprotonado sob condições biológicas) e um lisil de cadeia lateral ( (CH 2 ) 4 NH 2 ), classificando-o como um aminoácido alifático básico , carregado (em pH fisiológico) . É codificado pelos códons AAA e AAG. Como quase todos os outros aminoácidos, o carbono α é quiral e a lisina pode referir-se a um enantiômero ou a uma mistura racêmica de ambos. Para o propósito deste artigo, lisina irá se referir ao enantiômero biologicamente ativo L-lisina, onde o carbono α está na configuração S.

O corpo humano não consegue sintetizar lisina. É essencial em humanos e deve ser obtido na dieta alimentar. Em organismos que sintetizam lisina, ela possui duas vias biossintéticas principais , as vias do diaminopimelato e α-aminoadipato , que empregam enzimas e substratos distintos e são encontradas em diversos organismos. O catabolismo da lisina ocorre por meio de uma das várias vias, a mais comum das quais é a via da sacaropina .

A lisina desempenha vários papéis em humanos, o mais importante na proteinogênese , mas também na reticulação de polipeptídeos de colágeno , absorção de nutrientes minerais essenciais e na produção de carnitina , que é fundamental no metabolismo dos ácidos graxos . A lisina também está frequentemente envolvida nas modificações das histonas e, portanto, afeta o epigenoma . O grupo ε- amino frequentemente participa das ligações de hidrogênio e como base geral na catálise . O grupo ε- amônio (NH 3 + ) está ligado ao quarto carbono do carbono α, que está ligado ao grupo carboxila (C = OOH).

Devido à sua importância em vários processos biológicos, a falta de lisina pode levar a vários estados de doença, incluindo tecidos conjuntivos defeituosos, metabolismo de ácidos graxos prejudicado, anemia e deficiência sistêmica de proteína-energia. Em contraste, uma superabundância de lisina, causada por catabolismo ineficaz, pode causar distúrbios neurológicos graves .

A lisina foi isolada pela primeira vez pelo químico biológico alemão Ferdinand Heinrich Edmund Drechsel em 1889 a partir da proteína caseína do leite. Ele o chamou de " lisina ". Em 1902, os químicos alemães Emil Fischer e Fritz Weigert determinaram a estrutura química da lisina por meio de sua síntese.

Biossíntese

Vias de biossíntese de lisina. Duas vias são responsáveis ​​pela biossíntese de novo da L- lisina, nomeadamente a via (A) do diaminopimelato e (B) a via do α ‑ aminoadipato.

Duas vias foram identificadas na natureza para a síntese de lisina. A via do diaminopimelato (DAP) pertence à família biossintética derivada do aspartato , que também está envolvida na síntese de treonina , metionina e isoleucina . Enquanto a via do α-aminoadipato (AAA) faz parte da família biossintética do glutamato .

A via DAP é encontrada em procariotos e plantas e começa com a diidrodipicolinato sintase (DHDPS) (EC 4.3.3.7) reação de condensação catalisada entre o aspartato derivado, L -aspartato semialdeído e piruvato para formar ( 4S ) -4-hidroxi Ácido -2,3,4,5-tetrahidro- ( 2S ) -dipicolínico (HTPA). O produto é então reduzido pela dihidrodipicolinato redutase (DHDPR) (EC 1.3.1.26), com NAD (P) H como um doador de prótons, para produzir 2,3,4,5-tetrahidrodipicolinato (THDP). A partir desse ponto, quatro variações de vias foram encontradas, a saber, as vias da acetilase, aminotransferase, desidrogenase e succinilase. As vias variantes da acetilase e da succinilase usam quatro etapas catalisadas por enzimas , a via da aminotransferase usa duas enzimas e a via da desidrogenase usa uma única enzima. Essas quatro vias variantes convergem na formação do penúltimo produto, meso ‑diaminopimelato, que é subsequentemente descarboxilado enzimaticamente em uma reação irreversível catalisada por diaminopimelato descarboxilase (DAPDC) (EC 4.1.1.20) para produzir L- lisina. A via DAP é regulada em vários níveis, incluindo a montante das enzimas envolvidas no processamento de aspartato, bem como na etapa inicial de condensação catalisada por DHDPS. A lisina transmite um forte ciclo de feedback negativo sobre essas enzimas e, subsequentemente, regula toda a via.

A via AAA envolve a condensação de α-cetoglutarato e acetil-CoA por meio do AAA intermediário para a síntese de L- lisina. Esta via está presente em várias espécies de leveduras , assim como em protistas e fungos superiores. Também foi relatado que uma variante alternativa da rota AAA foi encontrada em Thermus thermophilus e Pyrococcus horikoshii , o que poderia indicar que essa via está mais amplamente difundida em procariotos do que originalmente proposto. A primeira etapa limitante da taxa na via AAA é a reação de condensação entre acetil-CoA e α-cetoglutarato catalisada pela homocitrato-sintase (HCS) (EC 2.3.3.14) para dar o homocitril-CoA intermediário, que é hidrolisado pelo mesma enzima para produzir homocitrato . O homocitrato é desidratado enzimaticamente pela homoaconitase (HAc) (EC 4.2.1.36) para produzir cis- homoaconitado . HAc então catalisa uma segunda reação na qual cis- homoaconitado sofre reidratação para produzir homoisocitrato . O produto resultante sofre uma descarboxilação oxidativa por homoisocitrato desidrogenase (HIDH) (EC 1.1.1.87) para produzir α-cetoadipato. O AAA é então formado por meio de uma aminotransferase dependente de piridoxal 5'-fosfato (PLP) (PLP-AT) (EC 2.6.1.39), usando glutamato como doador de amino. Deste ponto em diante, o caminho AAA varia com [algo está faltando aqui? -> no mínimo, cabeçalho da seção! ] no reino. Em fungos, o AAA é reduzido a α ‑ aminoadipato-semialdeído via AAA redutase (EC 1.2.1.95) em um processo único envolvendo adenilação e redução que é ativado por uma fosfopantetoinil transferase (EC 2.7.8.7). Uma vez que a semialdeído é formado, sacaropina reductase (EC 1.5.1.10) catalisa uma reacção de condensação com o glutamato e NAD (P) H, como um dador de protões, e a imina é reduzida para produzir o produto penúltimo, sacaropina. A etapa final da via em fungos envolve a desaminação oxidativa catalisada pela sacaropina desidrogenase (SDH) (EC 1.5.1.8) da sacaropina , resultando em L- lisina. Em uma via variante do AAA encontrada em alguns procariotos, o AAA é primeiro convertido em N ‑acetil-α-aminoadipato, que é fosforilado e, em seguida, desfosforilado redutivamente em ε-aldeído. O aldeído é então transaminado em N ‑acetil-lisina, que é desacetilado para dar L -lisina . No entanto, as enzimas envolvidas nesta via variante precisam de validação adicional.

Catabolismo

Via do catabolismo da sacaropina-lisina. A via da sacaropina é a via mais proeminente para o catabolismo da lisina.

Como todos os aminoácidos, o catabolismo da lisina é iniciado pela absorção da lisina da dieta ou pela quebra da proteína intracelular . O catabolismo também é usado como um meio de controlar a concentração intracelular de lisina livre e manter um estado estacionário para prevenir os efeitos tóxicos do excesso de lisina livre. Existem várias vias envolvidas no catabolismo da lisina, mas a mais comumente usada é a via da sacaropina, que ocorre principalmente no fígado (e órgãos equivalentes) em animais, especificamente dentro da mitocôndria . Este é o reverso da via AAA descrita anteriormente. Em animais e plantas, as duas primeiras etapas da via da sacaropina são catalisadas pela enzima bifuncional, α-aminoadípica semialdeído sintase (AASS) , que possui lisina-cetoglutarato redutase (LKR) (EC 1.5.1.8) e atividades SDH, enquanto em outros organismos, como bactérias e fungos, ambas as enzimas são codificadas por genes separados . A primeira etapa envolve a redução catalisada por LKR da L- lisina na presença de α-cetoglutarato para produzir sacaropina, com NAD (P) H atuando como doador de prótons. A sacaropina então sofre uma reação de desidratação, catalisada por SDH na presença de NAD + , para produzir AAS e glutamato. AAS desidrogenase (AASD) (EC 1.2.1.31) então desidrata ainda mais a molécula em AAA. Posteriormente, o PLP-AT catalisa a reação reversa daquela da via de biossíntese de AAA, resultando em AAA sendo convertido em α-cetoadipato. O produto, α-cetoadipato, é descarboxilado na presença de NAD + e coenzima A para produzir glutaril-CoA; no entanto, a enzima envolvida nisso ainda não foi totalmente elucidada. Algumas evidências sugerem que o complexo 2-oxoadipato desidrogenase (OADHc), que é estruturalmente homólogo à subunidade E1 do complexo oxoglutarato desidrogenase (OGDHc) (EC 1.2.4.2), é responsável pela reação de descarboxilação. Finalmente, a glutaril-CoA é oxidativamente descarboxilada em crotonia-CoA pela glutaril-CoA desidrogenase (EC 1.3.8.6), que continua a ser processada por meio de várias etapas enzimáticas para produzir acetil-CoA; um metabólito de carbono essencial envolvido no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) .

Valor nutricional

A lisina é um aminoácido essencial em humanos. As necessidades nutricionais humanas variam de ~ 60 mg · kg −1 · d −1 na infância a ~ 30 mg · kg −1 · d −1 em adultos. Este requisito é comumente atendido em uma sociedade ocidental com a ingestão de lisina de fontes de carne e vegetais bem acima do requisito recomendado. Em dietas vegetarianas, a ingestão de lisina é menor devido à quantidade limitada de lisina nas safras de cereais em comparação com as fontes de carne.

Dada a concentração limitada de lisina nas safras de cereais, há muito se especula que o conteúdo de lisina pode ser aumentado por meio de práticas de modificação genética . Freqüentemente, essas práticas envolveram a desregulação intencional da via DAP por meio da introdução de ortólogos insensíveis ao feedback de lisina da enzima DHDPS. Esses métodos tiveram sucesso limitado, provavelmente devido aos efeitos colaterais tóxicos do aumento da lisina livre e efeitos indiretos no ciclo do TCA. As plantas acumulam lisina e outros aminoácidos na forma de proteínas de armazenamento de sementes , encontradas nas sementes da planta, e isso representa o componente comestível das safras de cereais. Isso destaca a necessidade de não apenas aumentar a lisina livre, mas também direcionar a lisina para a síntese de proteínas de armazenamento de sementes estáveis ​​e, subsequentemente, aumentar o valor nutricional do componente consumível das safras. Embora as práticas de modificação genética tenham tido um sucesso limitado, as técnicas de melhoramento seletivo mais tradicionais permitiram o isolamento de " Milho de proteína de qualidade ", que aumentou significativamente os níveis de lisina e triptofano , também um aminoácido essencial. Esse aumento no conteúdo de lisina é atribuído a uma mutação opaca-2 que reduziu a transcrição de proteínas de armazenamento de sementes relacionadas à zeína sem lisina e, como resultado, aumentou a abundância de outras proteínas ricas em lisina. Comumente, para superar a abundância limitante de lisina na alimentação do gado , adiciona-se lisina produzida industrialmente. O processo industrial inclui a cultura fermentativa de Corynebacterium glutamicum e a subsequente purificação da lisina.

Fontes dietéticas

Boas fontes de lisina são alimentos ricos em proteínas, como ovos, carne (especificamente carne vermelha, cordeiro, porco e aves), soja , feijão e ervilhas, queijo (particularmente parmesão) e certos peixes (como bacalhau e sardinha ). A lisina é o aminoácido limitante (o aminoácido essencial encontrado em menor quantidade no género alimentício particular), na maioria dos grãos de cereais , mas é abundante na maior parte dos pulsos (leguminosas). Uma dieta vegetariana ou com baixo teor de proteína animal pode ser adequada para proteínas, incluindo lisina, se incluir grãos de cereais e legumes, mas não há necessidade de os dois grupos de alimentos serem consumidos nas mesmas refeições.

Um alimento é considerado como tendo lisina suficiente se tiver pelo menos 51 mg de lisina por grama de proteína (de forma que a proteína seja 5,1% lisina). L-lisina HCl é usado como suplemento dietético , fornecendo 80,03% de L-lisina. Como tal, 1 g de L-lisina está contido em 1,25 g de L-lisina HCl.

Papéis biológicos

O papel mais comum da lisina é a proteinogênese. A lisina freqüentemente desempenha um papel importante na estrutura da proteína . Uma vez que sua cadeia lateral contém um grupo carregado positivamente em uma extremidade e uma longa cauda de carbono hidrofóbica perto da espinha dorsal, a lisina é considerada um tanto anfipática . Por este motivo, a lisina pode ser encontrada enterrada, bem como mais comumente em canais de solvente e no exterior das proteínas, onde pode interagir com o ambiente aquoso. A lisina também pode contribuir para a estabilidade da proteína, pois seu grupo ε-amino frequentemente participa de ligações de hidrogênio , pontes de sal e interações covalentes para formar uma base de Schiff .

Um segundo papel importante da lisina é na regulação epigenética por meio da modificação das histonas . Existem vários tipos de modificações covalentes nas histonas, que comumente envolvem resíduos de lisina encontrados na cauda protuberante das histonas. As modificações geralmente incluem a adição ou remoção de um acetil (-CH 3 CO) formando acetilisina ou revertendo para lisina, até três metil (-CH 3 ) , ubiquitina ou um grupo de proteína sumo . As várias modificações têm efeitos a jusante na regulação gênica , na qual os genes podem ser ativados ou reprimidos.

A lisina também foi apontada como desempenhando um papel fundamental em outros processos biológicos, incluindo; proteínas estruturais dos tecidos conjuntivos , homeostase do cálcio e metabolismo dos ácidos graxos . Foi demonstrado que a lisina está envolvida na reticulação entre os três polipeptídeos helicoidais do colágeno , resultando em sua estabilidade e resistência à tração. Esse mecanismo é semelhante ao papel da lisina nas paredes das células bacterianas , em que a lisina (e o meso- diaminopimelato) são essenciais para a formação de reticulações e, portanto, a estabilidade da parede celular. Este conceito foi explorado anteriormente como um meio de contornar a liberação indesejada de bactérias geneticamente modificadas potencialmente patogênicas . Foi proposto que uma cepa auxotrófica de Escherichia coli ( X 1776) poderia ser usada para todas as práticas de modificação genética, uma vez que a cepa é incapaz de sobreviver sem a suplementação de DAP e, portanto, não pode viver fora de um ambiente de laboratório. Também foi proposto que a lisina está envolvida na absorção intestinal do cálcio e na retenção renal e, portanto, pode desempenhar um papel na homeostase do cálcio . Finalmente, a lisina demonstrou ser um precursor da carnitina , que transporta os ácidos graxos para a mitocôndria , onde podem ser oxidados para a liberação de energia. A carnitina é sintetizada a partir da trimetilisina , que é um produto da degradação de certas proteínas, visto que a lisina deve primeiro ser incorporada nas proteínas e ser metilada antes de ser convertida em carnitina. No entanto, em mamíferos, a fonte primária de carnitina é através de fontes dietéticas, ao invés da conversão de lisina.

Em opsinas como a rodopsina e as opsinas visuais (codificadas pelos genes OPN1SW , OPN1MW e OPN1LW ), o retinaldeído forma uma base de Schiff com um resíduo de lisina conservado e a interação da luz com o grupo retinilideno causa transdução de sinal na visão em cores (Ver ciclo visual para detalhes).

Papéis disputados

Há uma longa discussão de que a lisina, quando administrada por via intravenosa ou oral, pode aumentar significativamente a liberação de hormônios de crescimento . Isso levou os atletas a usarem a lisina como meio de promover o crescimento muscular durante o treinamento; no entanto, nenhuma evidência significativa para apoiar essa aplicação de lisina foi encontrada até o momento.

Como as proteínas do vírus herpes simplex (HSV) são mais ricas em arginina e pobres em lisina do que as células que infectam, os suplementos de lisina têm sido tentados como um tratamento. Como os dois aminoácidos são absorvidos no intestino, recuperados no rim e movidos para as células pelos mesmos transportadores de aminoácidos , uma abundância de lisina, em teoria, limitaria a quantidade de arginina disponível para a replicação viral. Os estudos clínicos não fornecem boas evidências de eficácia como profilático ou no tratamento de surtos de HSV. Em resposta às alegações do produto de que a lisina pode melhorar as respostas imunológicas ao HSV, uma revisão da Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos não encontrou evidências de uma relação de causa e efeito. A mesma revisão, publicada em 2011, não encontrou nenhuma evidência para apoiar as alegações de que a lisina pode reduzir o colesterol, aumentar o apetite, contribuir para a síntese de proteínas em qualquer função que não seja um nutriente comum ou aumentar a absorção ou retenção de cálcio.

Papéis na doença

As doenças relacionadas à lisina são o resultado do processamento posterior da lisina, ou seja, a incorporação em proteínas ou modificação em biomoléculas alternativas. O papel da lisina no colágeno foi delineado acima, no entanto, uma falta de lisina e hidroxilisina envolvida na reticulação de peptídeos de colágeno foi associada a um estado de doença do tecido conjuntivo. Como a carnitina é um metabólito-chave derivado da lisina envolvido no metabolismo dos ácidos graxos, uma dieta abaixo do padrão sem carnitina e lisina suficientes pode levar à diminuição dos níveis de carnitina, o que pode ter efeitos em cascata significativos na saúde de um indivíduo. A lisina também demonstrou desempenhar um papel na anemia , visto que se suspeita que a lisina tenha um efeito na captação de ferro e, subsequentemente, na concentração de ferritina no plasma sanguíneo . No entanto, o mecanismo de ação exato ainda não foi elucidado. Mais comumente, a deficiência de lisina é observada em sociedades não ocidentais e se manifesta como desnutrição protéico-energética , que tem efeitos profundos e sistêmicos na saúde do indivíduo. Existe também uma doença genética hereditária que envolve mutações nas enzimas responsáveis ​​pelo catabolismo da lisina, nomeadamente a enzima AASS bifuncional da via da sacaropina. Devido à falta de catabolismo de lisina, o aminoácido se acumula no plasma e os pacientes desenvolvem hiperlisinemia , que pode se manifestar de forma assintomática a deficiências neurológicas graves , incluindo epilepsia , ataxia , espasticidade e deficiência psicomotora . O significado clínico da hiperlisinemia é objeto de debate na área, com alguns estudos que não encontraram correlação entre deficiência física ou mental e hiperlisinemia. Além disso, mutações em genes relacionados ao metabolismo da lisina têm sido implicadas em vários estados de doença, incluindo epilepsia dependente de piridoxina ( gene ALDH7A1 ), α-cetoadípica e α- aminoadípica ( gene DHTKD1 ) e acidúria glutárica tipo 1 ( GCDH gene ).

A hiperlisinúria é marcada por grandes quantidades de lisina na urina. Muitas vezes é devido a uma doença metabólica em que uma proteína envolvida na degradação da lisina não é funcional devido a uma mutação genética. Também pode ocorrer devido a uma falha no transporte tubular renal .

Uso de lisina na alimentação animal

A produção de lisina para ração animal é uma importante indústria global, alcançando em 2009 quase 700.000 toneladas por um valor de mercado de mais de € 1,22 bilhão. A lisina é um aditivo importante para a alimentação animal porque é um aminoácido limitante na otimização do crescimento de certos animais, como porcos e galinhas, para a produção de carne. A suplementação com lisina permite o uso de proteína vegetal de baixo custo (milho, por exemplo, ao invés de soja ), enquanto mantém altas taxas de crescimento e limita a poluição da excreção de nitrogênio. Por sua vez, entretanto, a poluição por fosfato é um grande custo ambiental quando o milho é usado como ração para aves e suínos.

A lisina é produzida industrialmente por fermentação microbiana, a partir principalmente de açúcar. A pesquisa de engenharia genética está buscando ativamente cepas bacterianas para melhorar a eficiência da produção e permitir que a lisina seja feita a partir de outros substratos.

Na cultura popular

O filme Jurassic Park de 1993 (baseado no romance de Michael Crichton de mesmo nome de 1990 ) mostra dinossauros que foram geneticamente alterados para que não pudessem produzir lisina, um exemplo de auxotrofia projetada . Isso era conhecido como "contingência de lisina" e deveria impedir que os dinossauros clonados sobrevivessem fora do parque, forçando-os a depender de suplementos de lisina fornecidos pela equipe veterinária do parque. Na realidade, nenhum animal é capaz de produzir lisina (é um aminoácido essencial ).

Em 1996, a lisina se tornou o foco de um caso de fixação de preços , o maior da história dos Estados Unidos. A Archer Daniels Midland Company pagou multa de US $ 100 milhões, e três de seus executivos foram condenados e cumpriram pena de prisão. Também foram considerados culpados no caso de fixação de preços duas empresas japonesas ( Ajinomoto , Kyowa Hakko) e uma empresa sul-coreana (Sewon). Gravações de vídeo secretas dos conspiradores que fixam o preço da lisina podem ser encontradas online ou solicitando o vídeo ao Departamento de Justiça dos Estados Unidos, Divisão Antitruste. Esse caso serviu de base para o filme O Informante! , e um livro com o mesmo título .

Referências

Este artigo foi adaptado da seguinte fonte sob uma licença CC BY 4.0 ( 2018 ) ( relatórios do revisor ): Cody J Hall; Tatiana P. Soares da Costa (1 de junho de 2018). "Lisina: biossíntese, catabolismo e funções" (PDF) . WikiJournal of Science . 1 (1): 4. doi : 10.15347 / WJS / 2018.004 . ISSN  2470-6345 . Wikidata  Q55120301 .