Mdm2 - Mdm2

MDM2
Estruturas disponíveis
PDB	Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Lista de códigos de id do PDB
	1RV1 , 1T4E , 1T4F , 1YCR , 1Z1M , 2AXI , 2C6A , 2C6B , 2FOP , 2GV2 , 2HDP , 2LZG , 2M86 , 2MPS , 2RUH , 2VJE , 2VJF , 3EJYS , 3GZ03 , 3IUXZ , 3IJZ , 3JZ03 , 3IUXZ , 3IJZ , 3JLZ , 3JLZ , 3JLZ , 3JLZ , 3JLZ , 3JLZ , 3 3LBL , 3LNJ , 3LNZ , 3MQS , 3TJ2 , 3TPX , 3TU1 , 3V3B , 3VBG , 3VZV , 3W69 , 4DIJ , 4ERE , 4ERF , 4HBM , 4HFZ , 4HG7 , 4JV7 , 4JJV9 , 4JMVE , 4JOVR , 4JMVR , 4JMVR , 4JMVR , 4JWRQ , 4JMVR , 4JWRQ , 4JMV 4OBA , 4OCC , 4ODE , 4ODF , 4OGN , 4OGT , 4OGV , 4OQ3 , 4QO4 , 4QOC , 4UMN , 4WT2 , 4XXB , 4ZYC , 4ZYF , 4ZYI , 4UE1 , 4UD7 , 5AFG , 5HMI , 5HMK , 5CHMH , 5HMI5
Identificadores
Apelido	MDM2 , ACTFS, HDMX, hdm2, proto-oncogene MDM2, LSKB
IDs externos	OMIM : 164785 MGI : 96952 HomoloGene : 1793 GeneCards : MDM2
Localização do gene ( humano )
Chr.	Cromossomo 12 (humano)
Fim	68.845.544 bp
Localização do gene ( mouse )
Chr.	Cromossomo 10 (mouse)
Fim	117.710.758 bp
Padrão de expressão de RNA
	; ; ; ;
	Mais dados de expressão de referência
Ontologia genética
Função molecular	• ligação às proteínas andaime ; • GO: ligação 0001948 proteína ; • enzima de ligação ; • ligação ião metálico ; • idêntico a ligação às proteínas ; • proteína ubiquitina-ligase de ligação ; • p53 ; • actividade de transferase SUMO ; • ubiquitina-proteína de actividade de transferase ; • actividade de transferase ; • actividade de ligase ; • ligação rRNA 5S ; • zinco ligao ao i ; • ribonucleoproteína complexo de ligação ; • ligação de proteína N-terminal ; • 1904264, GO:: 1904822, GO: 0090622, GO: GO 0090302 proteína ubiquitina-ligase actividade ; • NEDD8 ligase actividade ; • desordenada domínio de ligação específico ; • ligação específica domio proteico ; • serina receptor / ligação à treonina quinase ; • ligação ao receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma ; • ligação à ubiquitina;
Componente celular	• citosol ; • endocítica vesícula de membrana ; • plasma membrana ; • sinapse ; • corpo nuclear ; • citoplasma ; • núcleo ; • nucleoplasma ; • nucléolo ; • complexo contendo protea;
Processo biológico	• regulação negativa da transdução de sinal pelo mediador da classe p53 ; • morfogênese do coxim endocárdico ; • resposta celular a UV-C ; • desenvolvimento do septo atrial ; • regulação da frequência cardíaca ; • resposta a danos no DNA, transdução de sinal pelo mediador da classe p53 resultando em parada do ciclo celular ; • regulação positiva de expressão gênica ; • desenvolvimento de vasos sanguíneos ; • regulação positiva da proliferação da população de células ; • regulação negativa da resposta ao dano ao DNA, transdução de sinal pelo mediador da classe p53 ; • resposta ao éter ; • remodelação dos vasos sanguíneos ; • resposta celular à hipóxia ; • desenvolvimento de válvula cardíaca ; • resposta celular ao estímulo de estrogênio ; • regulação negativa do processo apoptótico ; • resposta celular à substância orgânica ; • resposta celular ao peróxido de hidrogênio ; • resposta à cocaína ; • morfogênese do septo cardíaco ; • regulação negativa da transcrição pela RNA polimerase II ; • modificação da peptidil-lisina ; • resposta ao medicamento ; • regulação positiva do ciclo celular ; • desenvolvimento do septo ventricular ; • posi regulação ativa da exportação de proteínas do núcleo ; • resposta ao hormônio esteróide ; • resposta celular ao estímulo do fator de crescimento ; • regulação do processo catabólico da proteína ; • resposta celular ao antibiótico ; • regulação negativa da expressão gênica ; • regulação positiva do ciclo celular mitótico ; • desenvolvimento cardíaco ; • resposta celular a alcalóide ; • resposta celular à vitamina B1 ; • resposta ao íon magnésio ; • regulação negativa da atividade da endopeptidase do tipo cisteína envolvida no processo apoptótico ; • regulação positiva do processo catabólico proteassomal da proteína dependente da ubiquitina ; • resposta celular ao estímulo do hormônio peptídico ; • resposta celular ao composto cíclico orgânico ; • GO: 0022415 processo viral ; • resposta ao íon de ferro ; • regulação da expressão gênica ; • resposta ao antibiótico ; • atravessando o ponto de controle inicial do ciclo celular mitótico ; • ubiquitinação de proteínas ; • regulação negativa do processamento de proteínas ; • estabelecimento da localização de proteínas ; • resposta à substância tóxica ; • resposta para morfina ; • atriov morfogênese da válvula entricular ; • localização da proteína no núcleo ; • regulação da transdução de sinal pelo mediador da classe p53 ; • regulação positiva da proliferação de células musculares lisas associadas aos vasos ; • resposta ao estresse de restrição por imersão em água ; • regulação negativa do desenvolvimento da projeção neuronal ; • regulação positiva da musculatura lisa associada aos vasos migração celular ; • desubiquitinação proteína ; • proteína sumoilação ; • transcrição processo catabólico fator ; • autoubiquitination proteína ; • resposta ao formaldeído ; • desestabilização proteína ; • regulação negativa da transcrição, modelada por ADN ; • proteólise envolvido em processo catabólico proteína celular ; • resposta celular à radiação gama ; • resposta celular aos actinomicina D ; • regulação negativa da via de sinalização apoptótica intrínseca por classe de p53 mediador ; • fibrilas amiloides formação ; • montagem complexa contendo proteína ; • processo catabólico ubiquitina-proteína dependente;
	Fontes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
	4193
	17246
	ENSG00000135679
	ENSMUSG00000020184
	Q00987
	P23804
NM_001145336 ; NM_001145337 ; NM_001145339 ; NM_001145340 ; NM_001278462;
	NM_002392 ; NM_006878 ; NM_006879 ; NM_006880 ; NM_006881 ; NM_006882 ; NM_032739 ; NM_001367990
	NM_001288586 ; NM_010786
NP_001138809 ; NP_001138811 ; NP_001138812 ; NP_001265391 ; NP_002383;
	NP_001354919
	NP_001275515 ; NP_034916
	Wikidata
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Homólogo de duplo minuto 2 de camundongo ( MDM2 ) também conhecido como E3 ubiquitina-proteína ligase Mdm2 é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene MDM2 . Mdm2 é um importante regulador negativo do supressor de tumor p53 . A proteína Mdm2 funciona como uma ubiquitina ligase E3 que reconhece o domínio N-terminal de transativação (TAD) do supressor de tumor p53 e como um inibidor da ativação transcricional de p53 .

Descoberta e expressão em células tumorais

O oncogene murino de minuto duplo ( mdm2 ) , que codifica a proteína Mdm2, foi originalmente clonado, juntamente com dois outros genes (mdm1 e mdm3) da linha celular de camundongo transformada 3T3-DM. A superexpressão de Mdm2, em cooperação com Ras oncogênica , promove a transformação de fibroblastos de roedores primários, e a expressão de mdm2 levou à formação de tumor em camundongos nus . O homólogo humano desta proteína foi posteriormente identificado e às vezes é denominado Hdm2. Além de apoiar o papel do mdm2 como um oncogene , vários tipos de tumor humano mostraram ter níveis aumentados de Mdm2, incluindo sarcomas de tecidos moles e osteossarcomas, bem como tumores de mama. A oncoproteína MDM2 ubiquitina e antagoniza p53, mas também pode realizar funções independentes de p53. MDM2 suporta a repressão mediada por Polycomb de genes específicos de linhagem, independente de p53. A depleção de MDM2 na ausência de p53 promoveu a diferenciação de células-tronco mesenquimais humanas e diminuiu a sobrevivência clonogênica de células cancerosas. A maioria dos genes controlados por MDM2 também respondeu à inativação do Polycomb Repressor Complex 2 ( PRC2 ) e seu componente catalítico EZH2 . MDM2 fisicamente associado com EZH2 na cromatina , aumentando a trimetilação da histona 3 na lisina 27 ( H3K27me3 ) e a ubiquitinação da histona 2A na lisina 119 (H2AK119) em seus genes alvo. A remoção do MDM2 simultaneamente com a ligase H2AK119 E3 Ring1 B / RNF2 induziu ainda mais esses genes e interrompeu a proliferação celular sinteticamente .

Um membro adicional da família Mdm2, Mdm4 (também chamado MdmX), foi descoberto e também é um importante regulador negativo de p53 .

O MDM2 também é necessário para o desenvolvimento do órgão e homeostase do tecido porque a ativação do p53 sem oposição leva à morte celular dependente da superativação do p53, conhecida como podoptose. A podoptose é independente da caspase e, portanto, diferente da apoptose . O papel mitogênico do MDM2 também é necessário para a cicatrização de feridas após lesão do tecido , enquanto a inibição do MDM2 prejudica a reepitelização após dano epitelial. Além disso, o MDM2 tem efeitos semelhantes ao fator de transcrição independente de p53 na ativação do fator nuclear kappa beta ( NFκB ). Portanto, o MDM2 promove a inflamação do tecido e a inibição do MDM2 tem efeitos antiinflamatórios potentes na lesão do tecido. Portanto, o bloqueio de MDM2 teve principalmente efeitos antiinflamatórios e antimitóticos que podem ser de eficácia terapêutica aditiva em distúrbios inflamatórios e hiperproliferativos, como certos tipos de câncer ou autoimunidade linfoproliferativa , como lúpus eritematoso sistêmico ou glomerulonefrite crescente .

Alvo de ubiquitinação: p53

O principal alvo do Mdm2 é o supressor de tumor p53 . O Mdm2 foi identificado como uma proteína que interage com o p53 que reprime a atividade transcricional do p53. Mdm2 atinge esta repressão ligando-se e bloqueando o domínio de transativação N-terminal de p53. Mdm2 é um gene responsivo ao p53 - ou seja, sua transcrição pode ser ativada pelo p53. Assim, quando o p53 está estabilizado, a transcrição de Mdm2 também é induzida, resultando em níveis mais elevados de proteína Mdm2.

Atividade da ligase E3

A ubiquitina ligase E3 MDM2 é um regulador negativo da proteína supressora de tumor p53. O MDM2 se liga e ubiquitina o p53, facilitando sua degradação. p53 pode induzir a transcrição de MDM2, gerando um ciclo de feedback negativo. O Mdm2 também atua como uma ubiquitina ligase E3 , visando tanto a si mesmo quanto a p53 para degradação pelo proteassoma (ver também ubiquitina ). Vários resíduos de lisina no terminal C de p53 foram identificados como os locais de ubiquitinação e foi demonstrado que os níveis de proteína p53 são regulados negativamente por Mdm2 de uma maneira dependente de proteassoma. Mdm2 é capaz de auto-poliubiquitinação e, em complexo com p300, uma ubiquitina ligase E3 cooperante , é capaz de poliubiquitinante p53. Desse modo, Mdm2 e p53 são os membros de um loop de controle de feedback negativo que mantém o nível de p53 baixo na ausência de sinais de estabilização de p53. Esta alça pode sofrer interferência de quinases e genes como p14arf quando os sinais de ativação de p53, incluindo danos ao DNA , são altos.

Estrutura e função

A transcrição de comprimento total do gene mdm2 codifica uma proteína de 491 aminoácidos com um peso molecular previsto de 56 kDa. Esta proteína contém vários domínios estruturais conservados , incluindo um domínio de interação p53 N-terminal, cuja estrutura foi resolvida usando cristalografia de raios-x . A proteína Mdm2 também contém um domínio ácido central (resíduos 230-300). A fosforilação de resíduos dentro deste domínio parece ser importante para a regulação da função Mdm2. Além disso, esta região contém sinais de exportação e importação nuclear que são essenciais para o tráfego citoplasmático nuclear adequado de Mdm2. Outro domínio conservado dentro da proteína Mdm2 é um domínio de dedo de zinco , cuja função é mal compreendida.

Mdm2 também contém um domínio RING C-terminal (resíduos de aminoácidos 430-480), que contém um consenso Cis3-His2-Cis3 que coordena dois íons de zinco . Esses resíduos são necessários para a ligação do zinco, que é essencial para o dobramento adequado do domínio RING. O domínio RING de Mdm2 confere atividade de ubiquitina ligase E3 e é suficiente para a atividade de E3 ligase em autoubiquitinação de Mdm2 RING. O domínio RING de Mdm2 é único no sentido de que incorpora um motivo conservado de Walker A ou P-loop característico de proteínas de ligação a nucleotídeos , bem como uma sequência de localização nucleolar. O domínio RING também se liga especificamente ao RNA , embora a função disso seja mal compreendida.

Regulamento

Existem vários mecanismos conhecidos de regulação do Mdm2. Um desses mecanismos é a fosforilação da proteína Mdm2. Mdm2 é fosforilado em vários locais nas células. Após o dano ao DNA , a fosforilação de Mdm2 leva a mudanças na função da proteína e estabilização de p53 . Além disso, a fosforilação em certos resíduos dentro do domínio ácido central de Mdm2 pode estimular sua capacidade de direcionar p53 para degradação. HIPK2 é uma proteína que regula o Mdm2 dessa forma. A indução da proteína p14arf , o produto do quadro de leitura alternativo do locus p16INK4a , também é um mecanismo de regulação negativa da interação p53-Mdm2. p14arf interage diretamente com Mdm2 e leva à regulação positiva da resposta transcricional de p53. O ARF sequestra Mdm2 no nucléolo , resultando na inibição da exportação nuclear e ativação do p53, uma vez que a exportação nuclear é essencial para a degradação adequada do p53.

Os inibidores da interação MDM2-p53 incluem o análogo cis-imidazolina nutlin .

Os níveis e a estabilidade de Mdm2 também são modulados por ubiquitilação. O auto Mdm2 se ubiquitila, o que permite sua degradação pelo proteassoma . O Mdm2 também interage com uma protease específica da ubiquitina, USP7 , que pode reverter a ubiquitilação do Mdm2 e evitar que seja degradado pelo proteassoma. O USP7 também protege da degradação da proteína p53, que é o principal alvo do Mdm2. Assim, o Mdm2 e o USP7 formam um circuito complexo para regular com precisão a estabilidade e a atividade do p53, cujos níveis são críticos para sua função.

Interações

Visão geral das vias de transdução de sinal envolvidas na apoptose .

Mdm2 demonstrou interagir com:

ABL1 ,
ARRB1 ,
ARRB2 ,
CCNG1 ,
CTBP1 ,
CTBP2 ,
DAXX ,
DHFR ,
EP300 ,
ERICH3 ,
FKBP3 ,
FOXO4 ,
GNL3 ,
HDAC1 ,
HIF1A ,
HTATIP ,
IGF1R ,
MDM4 ,
NUMB ,
P16 ,
P53 ,
P73 ,
PCAF ,
PSMD10 ,
PSME3 ,
RPL5 ,
RPL11 ,
PML ,
RPL26 ,
RRM2B ,
RYBP ,
TBP , e
UBC .

Função independente de p53 de Mdm2

A superexpressão de Mdm2 mostrou inibir o reparo de quebra de fita dupla de DNA mediado por uma nova interação direta entre Mdm2 e Nbs1 e independente de p53. Independentemente do status de p53, níveis aumentados de Mdm2, mas não Mdm2 sem seu domínio de ligação de Nbs1, causou atrasos no reparo de quebra de DNA, anormalidades cromossômicas e instabilidade do genoma. Esses dados demonstraram que a instabilidade do genoma induzida por Mdm2 pode ser mediada por meio de interações Mdm2: Nbs1 e independente de sua associação com p53.

Referências

Leitura adicional

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