Diferenciação celular - Cellular differentiation

Diferenciação de células-tronco em vários tipos de tecido.
Distribuição da contagem de células apresentando diferenciação celular para três tipos de células (progenitor , osteoblasto e condrócito ) expostas ao estímulo pró-osteoblasto.

A diferenciação celular é o processo pelo qual uma célula muda de um tipo de célula para outro. Normalmente, a célula muda para um tipo mais especializado. A diferenciação ocorre inúmeras vezes durante o desenvolvimento de um organismo multicelular, à medida que muda de um zigoto simples para um sistema complexo de tecidos e tipos de células. A diferenciação continua na idade adulta à medida que as células-tronco adultas se dividem e criam células-filhas totalmente diferenciadas durante o reparo de tecidos e durante a renovação celular normal. Alguma diferenciação ocorre em resposta à exposição ao antígeno . A diferenciação muda drasticamente o tamanho, a forma, o potencial de membrana , a atividade metabólica e a capacidade de resposta de uma célula . Essas mudanças são em grande parte devido a modificações altamente controladas na expressão gênica e são o estudo da epigenética . Com algumas exceções, a diferenciação celular quase nunca envolve uma mudança na própria sequência de DNA . Embora a composição metabólica seja alterada de forma bastante dramática, as células-tronco são caracterizadas por metabólitos abundantes com estruturas altamente insaturadas cujos níveis diminuem com a diferenciação. Assim, células diferentes podem ter características físicas muito diferentes, apesar de terem o mesmo genoma .

Um tipo especializado de diferenciação, conhecido como diferenciação terminal , é importante em alguns tecidos, por exemplo, sistema nervoso de vertebrados, músculo estriado, epiderme e intestino. Durante a diferenciação terminal, uma célula precursora anteriormente capaz de divisão celular, deixa permanentemente o ciclo celular, desmonta a maquinaria do ciclo celular e frequentemente expressa uma gama de genes característicos da função final da célula (por exemplo, miosina e actina para uma célula muscular). A diferenciação pode continuar a ocorrer após a diferenciação terminal se a capacidade e as funções da célula sofrerem alterações adicionais.

Entre as células em divisão, existem vários níveis de potência celular , a capacidade da célula de se diferenciar em outros tipos de células. Uma potência maior indica um maior número de tipos de células que podem ser derivados. Uma célula que pode se diferenciar em todos os tipos de células, incluindo o tecido placentário, é conhecida como totipotente . Em mamíferos, apenas o zigoto e os blastômeros subsequentes são totipotentes, enquanto nas plantas muitas células diferenciadas podem se tornar totipotentes com técnicas simples de laboratório. Uma célula que pode se diferenciar em todos os tipos de células do organismo adulto é conhecida como pluripotente . Essas células são chamadas de células meristemáticas em plantas superiores e células-tronco embrionárias em animais, embora alguns grupos relatem a presença de células pluripotentes adultas. A expressão induzida por vírus de quatro fatores de transcrição Oct4 , Sox2 , c-Myc e Klf4 ( fatores de Yamanaka ) é suficiente para criar células pluripotentes (iPS) de fibroblastos adultos . Uma célula multipotente é aquela que pode se diferenciar em vários tipos de células diferentes, mas intimamente relacionados. As células oligopotentes são mais restritas do que as multipotentes, mas ainda podem se diferenciar em alguns tipos de células intimamente relacionadas. Finalmente, as células unipotentes podem se diferenciar em apenas um tipo de célula, mas são capazes de se auto-renovar. Na citopatologia , o nível de diferenciação celular é usado como uma medida da progressão do câncer . " Grau " é um marcador de quão diferenciada é uma célula em um tumor.

Tipos de células de mamíferos

Três categorias básicas de células constituem o corpo dos mamíferos: células germinativas , células somáticas e células-tronco . Cada uma das aproximadamente 37,2 trilhões (3,72x10 13 ) de células em um ser humano adulto tem sua própria cópia ou cópias do genoma, exceto certos tipos de células, como as hemácias , que não possuem núcleos em seu estado totalmente diferenciado. A maioria das células são diplóides ; eles têm duas cópias de cada cromossomo . Essas células, chamadas células somáticas, constituem a maior parte do corpo humano, como a pele e as células musculares. As células se diferenciam para se especializar em diferentes funções.

As células da linha germinativa são qualquer linha de células que dão origem aos gametas - óvulos e esperma - e, portanto, são contínuas através das gerações. As células-tronco, por outro lado, têm a capacidade de se dividir por períodos indefinidos e dar origem a células especializadas. Eles são melhor descritos no contexto do desenvolvimento humano normal.

O desenvolvimento começa quando um espermatozóide fertiliza um óvulo e cria uma única célula que tem o potencial de formar um organismo inteiro. Nas primeiras horas após a fertilização, essa célula se divide em células idênticas. Em humanos, aproximadamente quatro dias após a fertilização e após vários ciclos de divisão celular, essas células começam a se especializar, formando uma esfera oca de células, chamada de blastocisto . O blastocisto possui uma camada externa de células e, dentro dessa esfera oca, existe um agrupamento de células denominado massa celular interna . As células da massa celular interna passam a formar virtualmente todos os tecidos do corpo humano. Embora as células da massa celular interna possam formar virtualmente todos os tipos de células encontradas no corpo humano, elas não podem formar um organismo. Essas células são chamadas de pluripotentes .

As células-tronco pluripotentes passam por uma especialização adicional em células progenitoras multipotentes que, então, dão origem a células funcionais. Exemplos de células-tronco e progenitoras incluem:

Uma via que é guiada pelas moléculas de adesão celular consistindo em quatro aminoácidos, arginina , glicina , asparagina e serina , é criada à medida que o blastômero celular se diferencia da blástula de camada única para as três camadas primárias de células germinativas em mamíferos, a saber o ectoderma , mesoderma e endoderma (listados da mais distal (exterior) para proximal (interior)). O ectoderma acaba formando a pele e o sistema nervoso, o mesoderma forma os ossos e o tecido muscular e o endoderma forma os tecidos dos órgãos internos.

Desdiferenciação

Micrografia de um lipossarcoma com alguma desdiferenciação, que não é identificável como um lipossarcoma, (borda esquerda da imagem) e um componente diferenciado (com lipoblastos e vascularização aumentada (direita da imagem)). O tecido adiposo totalmente diferenciado (morfologicamente benigno) (centro da imagem) possui poucos vasos sanguíneos. Mancha H&E .

A desdiferenciação , ou integração, é um processo celular frequentemente visto em formas de vida mais basais , como vermes e anfíbios, nos quais uma célula parcialmente ou terminalmente diferenciada reverte para um estágio de desenvolvimento anterior, geralmente como parte de um processo regenerativo . A desdiferenciação também ocorre nas plantas. As células em cultura de células podem perder propriedades que tinham originalmente, como a expressão de proteínas, ou mudar de forma. Esse processo também é denominado desdiferenciação.

Alguns acreditam que a desdiferenciação é uma aberração do ciclo de desenvolvimento normal que resulta em câncer , enquanto outros acreditam que seja uma parte natural da resposta imune perdida pelos humanos em algum ponto como resultado da evolução.

Foi descoberta uma pequena molécula chamada reversine , um análogo da purina , que provou induzir a desdiferenciação nos miotubos . Essas células desdiferenciadas poderiam então se rediferenciar em osteoblastos e adipócitos .

Diagrama expondo vários métodos usados ​​para reverter células somáticas adultas à totipotência ou pluripotência.

Mecanismos

Mecanismos de diferenciação celular.

Cada tipo de célula especializada em um organismo expressa um subconjunto de todos os genes que constituem o genoma dessa espécie . Cada tipo de célula é definido por seu padrão particular de expressão gênica regulada . A diferenciação celular é, portanto, uma transição de uma célula de um tipo de célula para outro e envolve a mudança de um padrão de expressão gênica para outro. A diferenciação celular durante o desenvolvimento pode ser entendida como o resultado de uma rede reguladora de genes . Um gene regulador e seus módulos cis-reguladores são nós em uma rede reguladora de genes; eles recebem entrada e criam saída em outro lugar na rede. A abordagem da biologia de sistemas para a biologia do desenvolvimento enfatiza a importância de investigar como os mecanismos de desenvolvimento interagem para produzir padrões previsíveis ( morfogênese ). No entanto, uma visão alternativa foi proposta recentemente. Com base na expressão gênica estocástica , a diferenciação celular é o resultado de um processo seletivo darwiniano que ocorre entre as células. Nesse quadro, as redes de proteínas e genes são o resultado de processos celulares e não sua causa.

Uma visão geral das principais vias de transdução de sinal.

Embora processos moleculares conservados evolutivamente estejam envolvidos nos mecanismos celulares subjacentes a essas mudanças, em espécies animais eles são muito diferentes dos mecanismos reguladores de genes bem caracterizados das bactérias , e mesmo daqueles dos parentes unicelulares mais próximos dos animais . Especificamente, a diferenciação celular em animais é altamente dependente de condensados ​​biomoleculares de proteínas regulatórias e sequências de DNA potenciadoras .

A diferenciação celular é freqüentemente controlada pela sinalização celular . Muitas das moléculas de sinal que transportam informações de célula para célula durante o controle da diferenciação celular são chamadas de fatores de crescimento . Embora os detalhes das vias específicas de transdução de sinal variem, essas vias costumam compartilhar as seguintes etapas gerais. Um ligante produzido por uma célula se liga a um receptor na região extracelular de outra célula, induzindo uma mudança conformacional no receptor. A forma do domínio citoplasmático do receptor muda e o receptor adquire atividade enzimática. O receptor então catalisa reações que fosforilam outras proteínas, ativando-as. Uma cascata de reações de fosforilação eventualmente ativa um fator de transcrição latente ou proteína do citoesqueleto, contribuindo assim para o processo de diferenciação na célula-alvo. As células e os tecidos podem variar em competência, sua capacidade de responder a sinais externos.

A indução de sinal se refere a cascatas de eventos de sinalização , durante os quais uma célula ou tecido sinaliza para outra célula ou tecido para influenciar seu destino de desenvolvimento. Yamamoto e Jeffery investigaram o papel do cristalino na formação do olho em peixes que vivem em cavernas e na superfície, um exemplo notável de indução. Por meio de transplantes recíprocos, Yamamoto e Jeffery descobriram que a vesícula cristalina de peixes da superfície pode induzir outras partes do olho a se desenvolverem em peixes que vivem em cavernas e na superfície, enquanto a vesícula cristalina dos peixes que vivem em cavernas não pode.

Outros mecanismos importantes se enquadram na categoria de divisões celulares assimétricas , divisões que dão origem a células-filhas com destinos de desenvolvimento distintos. As divisões celulares assimétricas podem ocorrer devido a determinantes citoplasmáticos maternos expressos assimetricamente ou devido à sinalização. No primeiro mecanismo, células-filhas distintas são criadas durante a citocinese devido a uma distribuição desigual de moléculas reguladoras na célula-mãe; o citoplasma distinto que cada célula filha herda resulta em um padrão distinto de diferenciação para cada célula filha. Um exemplo bem estudado de formação de padrão por divisões assimétricas é a padronização do eixo do corpo em Drosophila . As moléculas de RNA são um tipo importante de sinal de controle de diferenciação intracelular. A base molecular e genética das divisões celulares assimétricas também foi estudada em algas verdes do gênero Volvox , um sistema modelo para estudar como os organismos unicelulares podem evoluir para organismos multicelulares. No Volvox carteri , as 16 células no hemisfério anterior de um embrião de 32 células se dividem assimetricamente, cada uma produzindo uma célula filha grande e uma pequena. O tamanho da célula no final de todas as divisões celulares determina se ela se torna um germe especializado ou uma célula somática.

Controle epigenético

Uma vez que cada célula, independentemente do tipo de célula, possui o mesmo genoma , a determinação do tipo de célula deve ocorrer no nível da expressão do gene . Embora a regulação da expressão gênica possa ocorrer por meio de elementos cis- e trans-reguladores, incluindo o promotor e os intensificadores de um gene , surge o problema de como esse padrão de expressão é mantido ao longo de várias gerações de divisão celular . Acontece que os processos epigenéticos desempenham um papel crucial na regulação da decisão de adotar um destino de tronco, progenitor ou célula madura. Esta seção se concentrará principalmente nas células- tronco de mamíferos .

Em biologia de sistemas e modelagem matemática de redes reguladoras de genes, a determinação do destino da célula deve exibir certa dinâmica, como convergência do atrator (o atrator pode ser um ponto de equilíbrio, ciclo limite ou atrator estranho ) ou oscilatório.

Importância do controle epigenético

A primeira pergunta que pode ser feita é a extensão e a complexidade do papel dos processos epigenéticos na determinação do destino celular. Uma resposta clara a essa pergunta pode ser vista no artigo de 2011 de Lister R, et al. na programação epigenômica aberrante em células-tronco pluripotentes induzidas por humanos . Como acredita-se que as células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) imitem as células-tronco embrionárias em suas propriedades pluripotentes, poucas diferenças epigenéticas devem existir entre elas. Para testar essa previsão, os autores realizaram perfis de genoma completo dos padrões de metilação do DNA em várias células-tronco embrionárias humanas (ESC), iPSC e linhas de células progenitoras.

Células adiposas femininas , fibroblastos de pulmão e fibroblastos de prepúcio foram reprogramados em estado pluripotente induzido com os genes OCT4 , SOX2 , KLF4 e MYC . Padrões de metilação do DNA em ESCs, iPSCs, células somáticas foram comparados. Lister R, et al. observaram semelhança significativa nos níveis de metilação entre células pluripotentes embrionárias e induzidas. Cerca de 80% dos dinucleotídeos CG em ESCs e iPSCs foram metilados, o mesmo aconteceu com apenas 60% dos dinucleotídeos CG em células somáticas. Além disso, as células somáticas possuíam níveis mínimos de metilação da citosina em dinucleotídeos não CG, enquanto as células pluripotentes induzidas possuíam níveis de metilação semelhantes às células-tronco embrionárias, entre 0,5 e 1,5%. Assim, de acordo com suas respectivas atividades de transcrição, os padrões de metilação do DNA, pelo menos no nível genômico, são semelhantes entre ESCs e iPSCs.

No entanto, ao examinar os padrões de metilação mais de perto, os autores descobriram 1175 regiões de metilação de dinucleotídeo CG diferencial entre pelo menos uma linha de células ES ou iPS. Ao comparar essas regiões de metilação diferencial com regiões de metilação de citosina nas células somáticas originais, 44-49% das regiões diferencialmente metiladas refletiram os padrões de metilação das respectivas células somáticas progenitoras, enquanto 51-56% dessas regiões eram diferentes de ambos os progenitores e linhas de células embrionárias. A diferenciação induzida in vitro de linhas iPSC viu a transmissão de 88% e 46% das regiões hiper e hipo-metiladas diferencialmente metiladas, respectivamente.

Duas conclusões são facilmente aparentes a partir deste estudo. Em primeiro lugar, os processos epigenéticos estão fortemente envolvidos na determinação do destino celular, como visto a partir dos níveis semelhantes de metilação da citosina entre células-tronco pluripotentes e embrionárias induzidas, consistentes com seus respectivos padrões de transcrição . Em segundo lugar, os mecanismos de reprogramação (e, por extensão, diferenciação) são muito complexos e não podem ser facilmente duplicados, como visto pelo número significativo de regiões diferencialmente metiladas entre as linhas de células ES e iPS. Agora que esses dois pontos foram estabelecidos, podemos examinar alguns dos mecanismos epigenéticos que regulam a diferenciação celular.

Mecanismos de regulação epigenética

Fatores pioneiros (Oct4, Sox2, Nanog)

Três fatores de transcrição, OCT4, SOX2 e NANOG - os dois primeiros são usados ​​na reprogramação de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC), junto com Klf4 e c-Myc - são altamente expressos em células-tronco embrionárias indiferenciadas e são necessários para a manutenção de sua pluripotência . Acredita-se que eles consigam isso por meio de alterações na estrutura da cromatina , como modificação de histonas e metilação do DNA, para restringir ou permitir a transcrição de genes-alvo. Embora altamente expressos, seus níveis requerem um equilíbrio preciso para manter a pluripotência, perturbação da qual promoverá a diferenciação para linhagens diferentes com base em como os níveis de expressão gênica mudam. Foi demonstrado que a regulação diferencial dos níveis de Oct-4 e SOX2 precede a seleção do destino da camada germinativa. Níveis aumentados de Oct4 e níveis diminuídos de Sox2 promovem um destino mesendodérmico , com Oct4 suprimindo ativamente genes associados a um destino ectodérmico neural . Da mesma forma, níveis aumentados de Sox2 e níveis diminuídos de Oct4 promovem a diferenciação em direção a um destino ectodérmico neural, com Sox2 inibindo a diferenciação em direção a um destino mesendodérmico. Independentemente da linhagem de células se diferenciarem, a supressão de NANOG foi identificada como um pré-requisito necessário para a diferenciação.

Complexo repressivo Polycomb (PRC2)

No domínio do silenciamento de genes , o complexo repressivo Polycomb 2 , uma das duas classes da família de proteínas do grupo Polycomb (PcG), catalisa a di- e tri-metilação da histona H3 lisina 27 (H3K27me2 / me3). Ao se ligar ao nucleossomo marcado com H3K27me2 / 3, PRC1 (também um complexo de proteínas da família PcG) catalisa a mono-ubiquitinilação da histona H2A na lisina 119 (H2AK119Ub1), bloqueando a atividade da RNA polimerase II e resultando na supressão da transcrição. As células ES nocaute de PcG não se diferenciam eficientemente nas três camadas germinativas, e a deleção dos genes PRC1 e PRC2 leva ao aumento da expressão de genes afiliados à linhagem e diferenciação não programada. Presumivelmente, os complexos PcG são responsáveis ​​por reprimir transcricionalmente a diferenciação e genes promotores do desenvolvimento.

Proteínas do grupo tritórax (TrxG)

Alternativamente, ao receber sinais de diferenciação, as proteínas PcG são recrutadas para promotores de fatores de transcrição de pluripotência. As células ES deficientes em PcG podem começar a diferenciação, mas não podem manter o fenótipo diferenciado. Simultaneamente, genes promotores de diferenciação e desenvolvimento são ativados por reguladores da cromatina do grupo Trithorax (TrxG) e perdem sua repressão. As proteínas TrxG são recrutadas em regiões de alta atividade transcricional, onde catalisam a trimetilação da histona H3 lisina 4 ( H3K4me3 ) e promovem a ativação do gene por meio da acetilação das histonas. Os complexos PcG e TrxG se envolvem em competição direta e são considerados funcionalmente antagônicos, criando em loci de diferenciação e promoção de desenvolvimento o que é denominado um "domínio bivalente" e tornando esses genes sensíveis à rápida indução ou repressão.

Metilação de DNA

A regulação da expressão gênica é ainda alcançada por meio da metilação do DNA, em que a metilação mediada pela DNA metiltransferase de resíduos de citosina em dinucleotídeos CpG mantém a repressão hereditária controlando a acessibilidade ao DNA. A maioria dos locais CpG em células-tronco embrionárias não são metilados e parecem estar associados a nucleossomos portadores de H3K4me3. Após a diferenciação, um pequeno número de genes, incluindo OCT4 e NANOG, são metilados e seus promotores reprimidos para evitar sua expressão posterior. De forma consistente, as células-tronco embrionárias deficientes em metilação de DNA rapidamente entram em apoptose após a diferenciação in vitro.

Posicionamento do nucleossomo

Embora a sequência de DNA da maioria das células de um organismo seja a mesma, os padrões de ligação dos fatores de transcrição e os padrões de expressão gênica correspondentes são diferentes. Em grande medida, as diferenças na ligação do fator de transcrição são determinadas pela acessibilidade à cromatina de seus locais de ligação por meio da modificação da histona e / ou fatores pioneiros . Em particular, é importante saber se um nucleossomo está cobrindo um determinado sítio de ligação genômica ou não. Isso pode ser determinado usando um ensaio de imunoprecipitação de cromatina (ChIP).

Acetilação e metilação de histonas

As interações DNA-nucleossomo são caracterizadas por dois estados: fortemente ligado aos nucleossomos e transcricionalmente inativo, denominado heterocromatina , ou fracamente ligado e geralmente, mas nem sempre, transcricionalmente ativo, denominado eucromatina . Os processos epigenéticos de metilação e acetilação das histonas e sua desmetilação e desacetilação inversas são responsáveis ​​principalmente por essas mudanças. Os efeitos da acetilação e desacetilação são mais previsíveis. Um grupo acetil é adicionado ou removido dos resíduos de lisina carregados positivamente em histonas por enzimas chamadas histona acetiltransferases ou histona desacteilases , respectivamente. O grupo acetil impede a associação de Lisina com a estrutura do DNA carregada negativamente. A metilação não é tão direta, pois nem a metilação nem a desmetilação se correlacionam consistentemente com a ativação ou repressão do gene. No entanto, certas metilação têm sido repetidamente mostrado para ativar ou reprimir genes. A trimetilação da lisina 4 na histona 3 (H3K4Me3) está associada à ativação do gene, enquanto a trimetilação da lisina 27 na histona 3 reprime os genes

Em células-tronco

Durante a diferenciação, as células-tronco mudam seus perfis de expressão gênica. Estudos recentes têm implicado um papel no posicionamento do nucleossomo e nas modificações das histonas durante esse processo. Existem dois componentes desse processo: desligar a expressão de genes de células-tronco embrionárias (ESC) e a ativação de genes de destino de células. Pensa- se que a desmetilase 1 específica de lisina ( KDM1A ) impede a utilização de regiões potenciadoras de genes de pluripotência, inibindo assim a sua transcrição. Ele interage com o complexo Mi-2 / NuRD (remodelamento do nucleossomo e desacetilase da histona), dando um exemplo em que a metilação e a acetilação não são discretas e mutuamente exclusivas, mas processos entrelaçados.

Papel da sinalização no controle epigenético

Uma pergunta final a ser feita diz respeito ao papel da sinalização celular em influenciar os processos epigenéticos que regem a diferenciação. Esse papel deve existir, pois seria razoável pensar que a sinalização extrínseca pode levar à remodelação epigenética, da mesma forma que pode levar a alterações na expressão gênica por meio da ativação ou repressão de diferentes fatores de transcrição. Poucos dados diretos estão disponíveis sobre os sinais específicos que influenciam o epigenoma , e a maior parte do conhecimento atual sobre o assunto consiste em especulações sobre candidatos a reguladores plausíveis da remodelação epigenética. Discutiremos primeiro vários candidatos importantes que se acredita estarem envolvidos na indução e manutenção de células-tronco embrionárias e sua progênie diferenciada e, em seguida, voltaremos para um exemplo de vias de sinalização específicas em que existem evidências mais diretas de seu papel na mudança epigenética.

O primeiro grande candidato é a via de sinalização Wnt . A via Wnt está envolvida em todos os estágios de diferenciação, e o ligante Wnt3a pode substituir a superexpressão de c-Myc na geração de células-tronco pluripotentes induzidas. Por outro lado, a interrupção da β-catenina , um componente da via de sinalização Wnt, leva à diminuição da proliferação de progenitores neurais.

Os fatores de crescimento constituem o segundo maior conjunto de candidatos a reguladores epigenéticos da diferenciação celular. Esses morfógenos são cruciais para o desenvolvimento e incluem proteínas morfogenéticas ósseas , fatores de crescimento de transformação (TGFs) e fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs). Foi demonstrado que os TGFs e FGFs sustentam a expressão de OCT4, SOX2 e NANOG por sinalização a jusante para as proteínas Smad . A depleção dos fatores de crescimento promove a diferenciação das ESCs, enquanto os genes com cromatina bivalente podem se tornar mais restritivos ou permissivos em sua transcrição.

Várias outras vias de sinalização também são consideradas candidatas primárias. Os fatores inibidores da leucemia de citocina estão associados à manutenção de ESCs de camundongo em um estado indiferenciado. Isso é conseguido por meio da ativação da via Jak-STAT3, que se mostrou necessária e suficiente para manter a pluripotência de ESC de camundongo. O ácido retinóico pode induzir a diferenciação de ESCs humanos e de camundongo, e a sinalização Notch está envolvida na proliferação e autorrenovação de células-tronco. Por fim, o Sonic hedgehog , além de seu papel como morfógeno, promove a diferenciação das células-tronco embrionárias e a autorrenovação das células-tronco somáticas.

O problema, é claro, é que a candidatura dessas vias de sinalização foi inferida principalmente com base em seu papel no desenvolvimento e na diferenciação celular. Embora a regulação epigenética seja necessária para conduzir a diferenciação celular, certamente não são suficientes para esse processo. A modulação direta da expressão gênica por meio da modificação dos fatores de transcrição desempenha um papel fundamental que deve ser distinguido das alterações epigenéticas hereditárias que podem persistir mesmo na ausência dos sinais ambientais originais. Apenas alguns exemplos de vias de sinalização que levam a mudanças epigenéticas que alteram o destino das células existem atualmente, e vamos nos concentrar em um deles.

A expressão de Shh (Sonic hedgehog) regula positivamente a produção de BMI1 , um componente do complexo PcG que reconhece H3K27me3 . Isso ocorre de maneira dependente de Gli, pois Gli1 e Gli2 são efetores a jusante da via de sinalização Hedgehog . Em cultura, Bmi1 medeia a capacidade da via Hedgehog de promover a autorrenovação de células-tronco mamárias humanas. Em humanos e camundongos, os pesquisadores mostraram que o Bmi1 é altamente expresso em precursores de células granulares cerebelares imaturas em proliferação. Quando Bmi1 foi nocauteado em camundongos, resultou em desenvolvimento cerebelar prejudicado, levando a reduções significativas na massa cerebral pós-natal, juntamente com anormalidades no controle motor e comportamento. Um estudo separado mostrou uma diminuição significativa na proliferação de células-tronco neurais, juntamente com o aumento da proliferação de astrócitos em camundongos nulos Bmi.

Um modelo alternativo de diferenciação celular durante a embriogênese é que a informação posicional é baseada na sinalização mecânica pelo citoesqueleto usando ondas de diferenciação embrionária . O sinal mecânico é então transduzido epigeneticamente por meio de sistemas de transdução de sinal (dos quais moléculas específicas como Wnt fazem parte) para resultar na expressão diferencial do gene.

Em resumo, o papel da sinalização no controle epigenético do destino celular em mamíferos é amplamente desconhecido, mas existem exemplos distintos que indicam a provável existência de mais tais mecanismos.

Efeito da elasticidade da matriz

Para cumprir o propósito de regenerar uma variedade de tecidos, os caules adultos migram de seus nichos, aderem a novas matrizes extracelulares (MEC) e se diferenciam. A ductilidade desses microambientes é exclusiva para diferentes tipos de tecido. A ECM que envolve os tecidos do cérebro, músculos e ossos varia de mole a rígida. A transdução das células-tronco nesses tipos de células não é direcionada apenas por sinais de quimiocinas e sinalização de célula para célula. A elasticidade do microambiente também pode afetar a diferenciação de células-tronco mesenquimais (MSCs que se originam na medula óssea). Quando as MSCs são colocadas em substratos com a mesma rigidez da ECM do cérebro, músculo e osso, as MSCs assumem as propriedades das respectivas células tipos. O sensoriamento de matriz requer que a célula puxe contra a matriz nas aderências focais, o que dispara um mecanotransdutor celular para gerar um sinal para ser informado sobre a força necessária para deformar a matriz. Para determinar os principais participantes na especificação de linhagem orientada por elasticidade de matriz em MSCs, diferentes microambientes de matriz foram imitados. A partir desses experimentos, concluiu-se que as aderências focais das CTMs são o mecanotransdutor celular que detecta as diferenças da elasticidade da matriz. As isoformas de miosina IIa-c não musculares geram as forças na célula que levam à sinalização de marcadores de comprometimento precoce. A miosina não muscular IIa gera a menor força aumentando para a miosina não muscular IIc. Existem também fatores na célula que inibem a miosina II não muscular, como a blebbistatina . Isso torna a célula efetivamente cega para a matriz circundante. Os pesquisadores obtiveram algum sucesso na indução de propriedades semelhantes às células-tronco em células HEK 239, fornecendo uma matriz macia sem o uso de fatores de difusão. As propriedades das células-tronco parecem estar ligadas à tensão na rede de actina das células. Um mecanismo identificado para a diferenciação induzida por matriz são as proteínas induzidas por tensão, que remodelam a cromatina em resposta ao estiramento mecânico. A via RhoA também está envolvida neste processo.

História evolutiva

Um bilhão de anos de idade, provavelmente holozoan , protista , brasieri Bicellum com dois tipos de células, mostra que a evolução diferenciada multicelularidade , possivelmente mas não necessariamente de animais linhagens, ocorreram pelo menos 1 bilhão de anos atrás e, possivelmente, principalmente em lagos de água doce , em vez do que o oceano.

Veja também

Referências