p16 - p16
| Inibidor de quinase dependente de ciclina 2a p19Arf N-terminal | |||||||||
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 estrutura da solução dos 37 aminoácidos do terminal n da proteína supressora de tumor arf de camundongo
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | P19Arf_N | ||||||||
| Pfam | PF07392 | ||||||||
| InterPro | IPR010868 | ||||||||
| SCOP2 | 1hn3 / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
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p16 (também conhecido como p16 INK4a , inibidor de quinase dependente de ciclina 2A , CDKN2A , supressor de tumor múltiplo 1 e vários outros sinônimos), é uma proteína que retarda a divisão celular ao retardar a progressão do ciclo celular da fase G1 para a fase S , agindo assim como um supressor de tumor . É codificado pelo gene CDKN2A . Uma deleção (a omissão de uma parte da sequência de DNA durante a replicação) neste gene pode resultar em p16 insuficiente ou não funcional, acelerando o ciclo celular e resultando em muitos tipos de câncer.
p16 pode ser usado como um biomarcador para melhorar a precisão do diagnóstico histológico de neoplasia intraepitelial cervical de grau 3 (NIC). p16 também está implicado na prevenção de melanoma , carcinoma de células escamosas da orofaringe , câncer cervical , câncer vulvar e câncer de esôfago .
A p16 foi descoberta em 1993. É uma proteína com 148 aminoácidos e peso molecular de 16 kDa que compreende quatro repetições de anquirina . O nome de p16 é derivado de seu peso molecular , e o nome alternativo p16 INK4a refere-se ao seu papel na inibição da quinase CDK4 dependente de ciclina .
Nomenclatura
p16 também é conhecido como:
- p16 INK4A
- p16 Ink4
- Inibidor de quinase dependente de ciclina 2A (CDKN2A)
- CDKN2
- Inibidor CDK 4
- Supressor de tumor múltiplo 1 (MTS1)
- TP16
- ARF
- MLM
- P14
Gene
Em humanos, o p16 é codificado pelo gene CDKN2A , localizado no cromossomo 9 (9p21.3). Este gene gera várias variantes de transcrição que diferem em seus primeiros exons . Foram relatadas pelo menos três variantes de splicing alternativo que codificam proteínas distintas, duas das quais codificam isoformas estruturalmente relacionadas conhecidas por funcionar como inibidores de CDK4 . O transcrito restante inclui um exão 1 alternativo localizado 20 kb a montante do restante do gene; esta transcrição contém uma estrutura de leitura aberta alternativa (ARF) que especifica uma proteína que é estruturalmente não relacionada aos produtos das outras variantes. O produto ARF funciona como um estabilizador da proteína supressora de tumor p53 , pois pode interagir e sequestrar o MDM2 , proteína responsável pela degradação do p53. Apesar de suas diferenças estruturais e funcionais, as isoformas inibidoras de CDK e o produto ARF codificado por este gene, por meio dos papéis reguladores de CDK4 e p53 na progressão do ciclo celular G1 , compartilham uma funcionalidade comum no controle da fase G1 do ciclo celular. Este gene é freqüentemente mutado ou deletado em uma ampla variedade de tumores e é conhecido por ser um importante gene supressor de tumor.
Quando os organismos envelhecem, a expressão de p16 aumenta para reduzir a proliferação de células-tronco . Essa redução na divisão e produção de células-tronco protege contra o câncer enquanto aumenta os riscos associados à senescência celular .
Função
p16 é um inibidor de quinases dependentes de ciclina (CDK). Ele retarda o ciclo celular, proibindo a progressão da fase G1 para a fase S. Caso contrário, o CDK4 / 6 liga-se à ciclina D e forma um complexo proteico ativo que fosforila a proteína retinoblastoma (pRB). Uma vez fosforilado, o pRB se dissocia do fator de transcrição E2F1 . Isso libera E2F1 de seu estado de ligação no citoplasma e permite que entre no núcleo. Uma vez no núcleo, E2F1 promove a transcrição de genes alvo que são essenciais para a transição da fase G1 para a fase S.
Essa via conecta os processos de oncogênese e senescência tumoral, fixando-os em extremidades opostas de um espectro. Por um lado, a hipermetilação, mutação ou deleção de p16 leva à regulação negativa do gene e pode levar ao câncer por meio da desregulação da progressão do ciclo celular. Por outro lado, a ativação de p16 por meio de espécies reativas de oxigênio , dano ao DNA ou senescência leva ao acúmulo de p16 nos tecidos e está implicada no envelhecimento das células.
Regulamento
A regulação do p16 é complexa e envolve a interação de vários fatores de transcrição, bem como de várias proteínas envolvidas na modificação epigenética por meio da metilação e repressão da região promotora.
PRC1 e PRC2 são dois complexos de proteínas que modificam a expressão de p16 por meio da interação de vários fatores de transcrição que executam padrões de metilação que podem reprimir a transcrição de p16. Essas vias são ativadas na resposta celular para reduzir a senescência.
Significado clínico
Papel na carcinogênese
Mutações que resultam na deleção ou redução da função do gene CDKN2A estão associadas ao aumento do risco de uma ampla gama de cânceres, e alterações do gene são freqüentemente vistas em linhagens de células cancerígenas . Exemplos incluem:
O adenocarcinoma pancreático está frequentemente associado a mutações no gene CDKN2A.
Os portadores de mutações germinativas em CDKN2A têm, além de seus altos riscos de melanoma, riscos aumentados de câncer de pâncreas, pulmão, laringe e orofaringe. O tabagismo aumenta a suscetibilidade dos portadores a esses tipos de câncer não melanoma.
Deleções homozigóticas de p16 são freqüentemente encontradas em linhas de células de câncer de esôfago e câncer gástrico .
Mutações na linha germinativa em CDKN2A estão associadas a uma maior suscetibilidade de desenvolver câncer de pele .
A hipermetilação de genes supressores de tumor foi implicada em vários tipos de câncer. Em 2013, uma meta-análise revelou um aumento da frequência de metilação do DNA do gene p16 no câncer de esôfago. Conforme o grau de diferenciação do tumor aumentou, também aumentou a frequência de metilação do DNA p16.
Amostras de tecido de carcinoma de células escamosas oral primário (OSCC) frequentemente exibem hipermetilação nas regiões promotoras de p16. As células cancerosas mostram um aumento significativo no acúmulo de metilação nas ilhas CpG na região promotora de p16. Essa mudança epigenética leva à perda da função do gene supressor de tumor por meio de dois mecanismos possíveis: primeiro, a metilação pode inibir fisicamente a transcrição do gene e, segundo, a metilação pode levar ao recrutamento de fatores de transcrição que reprimem a transcrição. Ambos os mecanismos causam o mesmo resultado final: regulação negativa da expressão gênica que leva à diminuição dos níveis da proteína p16. Tem sido sugerido que esse processo é responsável pelo desenvolvimento de várias formas de câncer, servindo como um processo alternativo à deleção ou mutação do gene.
A positividade do p16 mostrou ser um prognóstico favorável no carcinoma espinocelular de orofaringe. Em um ensaio clínico retrospectivo de pacientes com câncer orofaríngeo nos estágios III e IV, o status do HPV foi avaliado e descobriu-se que as taxas de sobrevida global em 3 anos foram de 82,4% (IC de 95%, 77,2 a 87,6) no subgrupo HPV-positivo e 57,1% (IC de 95%, 48,1 a 66,1) no subgrupo HPV-negativo, e as taxas de sobrevida livre de progressão em 3 anos foram 73,7% (IC de 95%, 67,7 a 79,8) e 43,4% (IC de 95%, 34,4 a 52,4), respectivamente. O status de p16 é tão prognóstico que o sistema de estadiamento AJCC foi revisado para incluir o status de p16 no estadiamento de grupo de câncer de células escamosas da orofaringe.
Uso clínico
Biomarcador para tipos de câncer
A expressão de p16 é usada como um biomarcador de prognóstico para certos tipos de câncer. A razão para isso é que diferentes tipos de câncer podem ter efeitos diferentes na expressão de p16: os cânceres que superexpressam p16 são geralmente causados pelo papilomavírus humano (HPV), enquanto os cânceres em que o p16 é regulado para baixo geralmente têm outras causas. Para pacientes com carcinoma de células escamosas da orofaringe, o uso de imuno-histoquímica para detectar a presença do biomarcador p16 tem se mostrado o mais forte indicador do curso da doença. A presença do biomarcador está associada a um prognóstico mais favorável, medido pela sobrevida específica do câncer (CSS), sobrevida livre de recorrência (RFS), controle loco-regional (LRC), bem como outras medições. O aparecimento de hipermetilação de p16 também está sendo avaliado como um potencial biomarcador prognóstico para câncer de próstata.
p16 FISH
A deleção de p16 detectada por FISH em proliferações mesoteliais epiteliais de superfície é preditiva de mesotelioma invasivo subjacente .
imunoquímica de p16
À medida que cresce o consenso sobre a força do p16 como um biomarcador para detectar e determinar o prognóstico do câncer, a imunohistoquímica do p16 está crescendo em importância.
cânceres ginecológicos
O p16 é um marcador imunohistoquímico amplamente utilizado na patologia ginecológica. A expressão citoplasmática e nuclear forte e difusa de p16 em carcinomas de células escamosas (CEC) do trato genital feminino está fortemente associada à infecção de alto risco pelo vírus do papiloma humano (HPV) e neoplasias de origem cervical. A maioria dos SCCs do colo uterino expressa p16. No entanto, o p16 pode ser expresso em outras neoplasias e em vários tecidos humanos normais.
SCCs da bexiga urinária
Mais de um terço dos CCEs da bexiga urinária expressam p16. SCCs da bexiga urinária expressam p16 independentemente do sexo. A expressão imuno-histoquímica de p16 por si só não pode ser usada para discriminar entre os SCCs decorrentes do colo uterino e da bexiga urinária.
Papel na senescência celular
As concentrações de p16INK4a aumentam dramaticamente à medida que o tecido envelhece. O p16INK4a, junto com a beta-galactosidase associada à senescência , é considerado um biomarcador da senescência celular . Portanto, o p16INK4a pode ser potencialmente usado como um exame de sangue que mede a velocidade com que os tecidos do corpo estão envelhecendo em nível molecular. Notavelmente, uma pesquisa recente da senescência celular induzida por múltiplos tratamentos em várias linhas celulares não identifica a p16 como pertencente a uma "assinatura central" de marcadores de senescência.
Ele tem sido usado como um alvo para atrasar algumas mudanças no envelhecimento em camundongos.
Papel na neurogênese
O aumento da expressão de p16INK4a durante o envelhecimento está associado à redução das funções progenitoras da zona subventricular, que gera ao longo da vida novos neurônios que migram para o bulbo olfatório, reduzindo assim a neurogênese olfatória. A deleção de p16INK4a não afeta a neurogênese no outro nicho neurogênico adulto, o giro denteado do hipocampo. No entanto, recentemente, foi demonstrado que o p16INK4a protege do esgotamento após um poderoso estímulo proneurogênico - isto é, corrida - também células-tronco e progenitoras do giro dentado envelhecido. De fato, após a deleção de p16INK4a, as células-tronco do giro dentado são fortemente ativadas pela corrida, enquanto no p16INK4a de tipo selvagem as células-tronco do giro dentado não são afetadas pela corrida. Portanto, o p16Ink4a desempenha um papel na manutenção das células-tronco do giro dentado após o estímulo, mantendo uma reserva de sua capacidade de auto-renovação durante o envelhecimento. Uma vez que o giro dentado desempenha um papel fundamental na formação da memória espacial e contextual, o p16INK4a está implicado na manutenção das funções cognitivas durante o envelhecimento.
Descoberta
Os pesquisadores Manuel Serrano, Gregory J. Hannon e David Beach descobriram a p16 em 1993 e caracterizaram corretamente a proteína como um inibidor da quinase dependente da ciclina.
Papel na carcinogênese
Desde a sua descoberta, o p16 tornou-se significativo no campo da pesquisa do câncer. Suspeitou-se que a proteína estava envolvida na carcinogênese devido à observação de que a mutação ou deleção no gene estava implicada em linhagens de células cancerígenas humanas. A detecção da inativação do p16 no melanoma familiar forneceu evidências adicionais. A deleção, mutação, hipermetilação ou superexpressão de p16 agora está associada a vários tipos de câncer. Se as mutações em p16 podem ser consideradas mutações driver requer uma investigação mais aprofundada.
Interações
Foi demonstrado que p16 interage com:
Veja também
Referências
links externos
- Genes, + p16 nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- Localização do gene humano CDKN2A no navegador do genoma UCSC .
- Detalhes do gene humano CDKN2A no navegador do genoma da UCSC .