E-selectin - E-selectin
E-selectina , também conhecida como membro da família semelhante ao antígeno CD62 E (CD62E), molécula de adesão de leucócito endotelial 1 (ELAM-1) ou molécula de adesão de célula endotelial de leucócito 2 (LECAM2), é uma molécula de adesão de célula de selectina expressa apenas em células endoteliais ativadas por citocinas . Como outras selectinas , desempenha um papel importante na inflamação . Em humanos, a E-selectina é codificada pelo gene SELE .
Estrutura
E selectina tem uma estrutura de cassete: um N-terminal , C-lectina tipo de domínio, uma EGF (epidermal-crescimento-fator) -like domínio, 6 domínio sushi (SCR) de repetição de unidades, um domínio transmembranar (TM) e uma citoplasmático intracelular cauda (cito). A estrutura tridimensional da região de ligação ao ligante da E-selectina humana foi determinada com resolução de 2,0 Å em 1994. A estrutura revela contato limitado entre os dois domínios e uma coordenação de Ca 2+ não prevista de outras lectinas do tipo C . A análise de estrutura / função indica uma região definida e cadeias laterais específicas de aminoácidos que podem estar envolvidas na ligação do ligante. A E-selectina ligada ao tetrassacarídeo sialil-Lewis X (SLe X ; NeuNAcα2,3Galβ1,4 [Fucα1,3] GlcNAc) foi resolvida em 2000.
Gene e regulação
Em humanos, a E-selectina é codificada pelo gene SELE . Seu domínio de lectina tipo C, semelhante a EGF, repetições de SCR e domínios transmembranares são cada um codificado por exons separados, enquanto o domínio citosólico da selectina E deriva de dois exons. O locus da selectina E flanqueia o locus da selectina L no cromossomo 1.
Diferente da P-selectina , que é armazenada em vesículas chamadas corpos de Weibel-Palade , a E-selectina não é armazenada na célula e precisa ser transcrita, traduzida e transportada para a superfície celular. A produção da E-selectina é estimulada pela expressão da P-selectina que, por sua vez, é estimulada pelo fator de necrose tumoral α ( TNFα ), interleucina-1 ( IL-1 ) e lipopolissacarídeo ( LPS ). Demora cerca de duas horas, após o reconhecimento da citocina , para que a E-selectina seja expressa na superfície da célula endotelial. A expressão máxima da E-selectina ocorre em torno de 6 a 12 horas após a estimulação com citocinas, e os níveis retornam à linha de base em 24 horas.
As forças de cisalhamento também afetam a expressão da E-selectina. Um alto cisalhamento laminar aumenta a resposta aguda da célula endotelial à interleucina-1β em células endoteliais virgens ou condicionadas por cisalhamento, como pode ser encontrado no cenário patológico de lesão de isquemia / reperfusão, ao mesmo tempo que confere uma rápida regulação negativa da E-selectina para proteger contra a inflamação crônica.
Fitoestrogênios , compostos vegetais com atividade biológica semelhante ao estrogênio, como genisteína , formononetina , biochanina A e daidzeína , bem como uma mistura desses fitoestrogênios, foram capazes de reduzir a E-selectina, bem como VCAM-1 e ICAM-1 na célula superfície e no sobrenadante da cultura.
Ligantes
A E-selectina reconhece e se liga a carboidratos sialilados presentes nas proteínas de superfície de certos leucócitos . Os ligantes da selectina E são expressos por neutrófilos, monócitos, eosinófilos, linfócitos semelhantes a T efetores de memória e células assassinas naturais . Cada um desses tipos de células é encontrado em locais inflamatórios agudos e crônicos em associação com a expressão da E-selectina, implicando assim na E-selectina no recrutamento dessas células para esses locais inflamatórios.
Estes hidratos de carbono incluem membros da Lewis X e de Lewis A famílias encontrados em monócitos , granulócitos e linfócitos-T .
A glicoproteína ESL-1, presente em neutrófilos e células mieloides, foi o primeiro contra-receptor da E-selectina a ser descrito. É uma variante do glicorreceptor tirosina quinase FGF, levantando a possibilidade de que sua ligação à E-selectina esteja envolvida na iniciação da sinalização nas células ligadas
O ligante 1 da glicoproteína da selectina P ( PSGL-1 ) derivado de neutrófilos humanos também é um ligante de alta eficiência para a selectina E expressa no endotélio sob fluxo. Ele medeia o rolamento de leucócitos no endotélio ativado ao redor de um tecido inflamado.
Ambos ESL-1 e PSGL-1 devem conter sialil Lewis a / x para ligar as selectinas E / P.
Verificou-se que a E-selectina medeia a adesão de células tumorais às células endoteliais, ligando-se a ligantes da E-selectina nas células tumorais. Os ligantes da E-selectina também desempenham um papel na metástase do câncer. O papel desses dois ligantes da selectina E na metástase in vivo está mal definido e continua a ser firmemente demonstrado. O PSGL-1 foi detectado nas superfícies das células tumorais da próstata metastáticas ósseas, sugerindo que pode ter um papel funcional no tropismo ósseo das células tumorais da próstata.
Em células cancerosas, CD44 , receptor-3 de morte (DR3), LAMP1 e LAMP2 foram identificados como ligantes de selectina E presentes em células de câncer de cólon. E CD44v , Mac2-BP e gangliósidos foram identificados como ligantes de selectina E presentes em células do câncer de mama.
Em neutrófilos humanos, o glicoesfingolipídeo NeuAcα2-3Galβ1-4GlcNAcβ1-3 [Galβ1-4 (Fucα1-3) GlcNAcβ1-3] 2 [Galβ1-4GlcNAcβ1-3] 2Galβ1-4GlcβCer (e estruturas selecionadas intimamente relacionadas) são receptores de Ein funcionais.
Função
Papel na inflamação
Durante a inflamação , a E-selectina desempenha um papel importante no recrutamento de leucócitos para o local da lesão. A liberação local de citocinas IL-1 e TNF-α por macrófagos no tecido inflamado induz a superexpressão de E-selectina nas células endoteliais de vasos sanguíneos próximos. Leucócitos no sangue que expressam o ligante correto se ligam com baixa afinidade à E-selectina, também sob o estresse de cisalhamento do fluxo sanguíneo, fazendo com que os leucócitos "rolem" ao longo da superfície interna do vaso sanguíneo à medida que interações temporárias são feitas e rompidas.
À medida que a resposta inflamatória progride, as quimiocinas liberadas pelo tecido lesado entram nos vasos sanguíneos e ativam os leucócitos rolantes, que agora são capazes de se ligar firmemente à superfície endotelial e começar a entrar no tecido.
A P-selectina tem uma função semelhante, mas é expressa na superfície da célula endotelial em minutos, uma vez que é armazenada dentro da célula em vez de produzida sob demanda.
Papel no câncer
A E-selectina foi descoberta pela primeira vez como um receptor transmembrana induzido em células endoteliais após estimulação inflamatória que media a adesão de células monocíticas ou leucêmicas HL60. Isso levou à hipótese de que as células cancerosas secretavam citocinas inflamatórias, como IL-1β ou TNFα, para induzir a E-selectina em locais metastáticos distantes . Essa indução permitiria que as células tumorais circulantes parassem em locais estimulados, rolassem ao longo do endotélio ativado, extravasassem e formassem metástases . Estudos desde então mostraram que a ligação da E-selectina às células cancerosas do cólon se correlaciona com o aumento do potencial metastático, e que as células cancerosas de vários tipos de tumor se ligam à E-selectina usando glicoproteína ou ligantes glicolipídicos normalmente expressos em células imunes. Estudos descreveram ainda uma cascata mecanística em que as células cancerosas se ligam pela primeira vez à E-selectina em taxas de fluxo de cisalhamento: a ligação da E-selectina resulta em uma interação semelhante a velcro, permitindo que as células cancerosas se engajem na ligação de integrina de maior afinidade que eventualmente resulta em uma forte ligação entre o tumor células e o endotélio ativado.
Enquanto inúmeras evidências in vitro e clínicas continuam a apoiar esta hipótese de metástase de câncer mediada por E-selectina, estudos in vivo de metástase de câncer mostraram que o nocaute de E-selectina afeta apenas minimamente a adesão de células leucêmicas ao osso imediatamente após a injeção. enquanto a metástase pulmonar experimental não é afetada pela deleção genética da E-selectina. Além disso, os estudos também mostraram que o crescimento do tumor primário é aumentado em camundongos knockout para E-selectina. Esse paradoxo foi resolvido mais recentemente por um trio de estudos que mostram que a E-selectina é expressa apenas constitutivamente no endotélio da medula óssea, onde se pensa que desempenha funções vital para a hematopoiese . que são sequestrados especificamente por células que metastatizam no osso e não em outros locais. Esses dados apóiam os esforços clínicos em andamento para inibir a metástase óssea do câncer de mama com agentes bloqueadores da E-selectina. A complexidade da biologia do ligante da selectina E também pode desempenhar um papel nesses resultados discrepantes in vitro e in vivo . Pelo menos 15 diferentes substratos de glicoproteína e glicolipídeo para a E-selectina foram descritos em várias células cancerosas, enquanto apenas o n-glicano Glg1 (Esl1) mostrou mediar a metástase óssea. Outros ligantes ou combinações dos mesmos podem resultar em mecanismos distintos durante a metástase do câncer.
Além de uma interação direta com células tumorais, a indução de E-selectina em resposta a citocinas localmente secretadas por células cancerosas permite o direcionamento de tumor específico de nanopartículas conjugadas com sLeX ou tioaptâmeros contendo cargas úteis anti-tumorais. Além disso, a E-selectina também pode funcionar para recrutar monócitos para tumores primários ou metástases pulmonares para promover um microambiente pró-tumor inflamatório. Bloquear essas interações ou permitir o tráfego de células CAR-T para locais com E-selectina positiva pode ser uma promessa para o desenvolvimento terapêutico futuro.
Relevância patológica
Polineuromiopatia de doença crítica
Em casos de níveis elevados de glicose no sangue, como na sepse, a expressão da E-selectina é superior ao normal, resultando em maior permeabilidade microvascular. A maior permeabilidade leva ao edema (inchaço) do endotélio esquelético (revestimento dos vasos sanguíneos), resultando em isquemia do músculo esquelético (suprimento sanguíneo restrito) e, eventualmente, necrose (morte celular). Esta patologia subjacente é a causa da polineuromiopatia de doença crítica sintomática (CIPNM). Os medicamentos fitoterápicos tradicionais chineses, como a berberina, regulam negativamente a E-selectina.
Fixação de patógenos
Estudo mostra que a aderência de porphyromonas gingivalis às células endoteliais da veia umbilical humana aumenta com a indução da expressão da E-selectina pelo TNF-α . Um anticorpo para E-selectina e sialil Lewis X suprimiu a aderência de P. gingivalis a HUVECs estimulados . Mutantes de P. gingivalis sem proteínas semelhantes a OmpA Pgm6 / 7 tiveram aderência reduzida a HUVECs estimulados, mas mutantes deficientes em fímbrias não foram afetados. Exocitose endotelial ativada por aderência de P. gingivalis mediada por E-selecina . Esses resultados sugerem que a interação entre a selectina E do hospedeiro e o patógeno Pgm6 / 7 medeia a aderência de P. gingivalis às células endoteliais e pode desencadear inflamação vascular.
Síndrome coronariana aguda
As expressões imunohistoquímicas de E-selectina e PECAM-1 foram significativamente aumentadas na íntima em placas vulneráveis do grupo de síndrome coronariana aguda (SCA), especialmente em células endoteliais neovasculares, e positivamente correlacionadas com densidade de células inflamatórias, sugerindo que PECAM-1 e E- a selectina pode desempenhar um papel importante na reação inflamatória e no desenvolvimento de placas vulneráveis. O polimorfismo E-selectin Ser128Arg está associado à SCA e pode ser um fator de risco para SCA.
Indução mediada por nicotina
Fumar está altamente correlacionado com maior probabilidade de aterosclerose por induzir disfunção endotelial. Nas células endoteliais, várias moléculas de adesão celular, incluindo a E-selectina, mostram ser reguladas positivamente após a exposição à nicotina , o componente viciante da fumaça do tabaco. Aderência estimulada por nicotina de monócitos a células endoteliais é dependente da activação de a7-nAChR , β-arr1 e cSrc aumento regulado em E2F1 mediada por transcrição do gene da E-selectina. Portanto, agentes como o RRD-251 que podem ter como alvo a atividade de E2F1 podem ter um benefício terapêutico potencial contra a aterosclerose induzida pela fumaça do cigarro.
Aneurisma cerebral
Também foi descoberto que a expressão da E-selectina aumentou em tecidos de aneurisma cerebral humano rompido . A E-selectina pode ser um importante fator envolvido no processo de formação e ruptura do aneurisma cerebral, por promover inflamação e enfraquecimento das paredes das artérias cerebrais.
Como biomarcador
A E-selectina também é um biomarcador emergente para o potencial metastático de alguns tipos de câncer, incluindo câncer colorretal e recorrências.
Referências
links externos
- E-Selectin nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)