P-selectin - P-selectin
A P-selectina é uma proteína transmembrana do tipo 1 que, em humanos, é codificada pelo gene SELP .
A P-selectina funciona como uma molécula de adesão celular (CAM) nas superfícies das células endoteliais ativadas, que revestem a superfície interna dos vasos sanguíneos e das plaquetas ativadas . Em células endoteliais não ativadas, é armazenado em grânulos chamados corpos de Weibel-Palade . Nas plaquetas não ativadas, a P-selectina é armazenada em grânulos α .
Outros nomes para a selectina P incluem CD62P, Granule Membrane Protein 140 (GMP-140) e Granule Dependente da Ativação de Plaquetas para Proteína de Membrana Externa (PADGEM). Foi identificado pela primeira vez em células endoteliais em 1989.
Gene e regulação
A P-selectina está localizada no cromossomo 1q21-q24, se estende por> 50 kb e contém 17 exons em humanos. A selectina P é expressa constitutivamente em megacariócitos (o precursor das plaquetas) e células endoteliais. A expressão da selectina P é induzida por dois mecanismos distintos. Primeiro, a P-selectina é sintetizada por megacariócitos e células endoteliais, onde é classificada nas membranas dos grânulos secretores. Quando megacariócitos e células endoteliais são ativados por agonistas como a trombina , a P-selectina é rapidamente translocada para a membrana plasmática a partir dos grânulos . Em segundo lugar, níveis aumentados de mRNA e proteína da selectina P são induzidos por mediadores inflamatórios, como fator de necrose tumoral-a (TNF-a), LPS e interleucina-4 (IL-4). Embora TNF-a e LPS aumentem os níveis de mRNA e proteína em modelos murinos, eles não parecem afetar o mRNA em células endoteliais humanas, enquanto IL-4 aumenta a transcrição da selectina P em ambas as espécies. A síntese elevada de selectina P pode desempenhar um papel importante na entrega de proteínas à superfície celular. Em pacientes com AVC isquêmico, a concentração plasmática de P-selectina foi relatada como altamente correlacionada à atividade do inibidor 1 do ativador do plasminogênio e à atividade do ativador do plasminogênio tecidual.
Estrutura
A selectina P é encontrada em células endoteliais e plaquetas, onde é armazenada em corpos de Weibel-Palade e grânulos α , respectivamente. Em resposta a citocinas inflamatórias , como IL-4 e IL-13 , a P-selectina é translocada para a membrana plasmática nas células endoteliais . A região extracelular da selectina P é composta por três domínios diferentes como outros tipos de selectina; um domínio semelhante à lectina do tipo C no terminal N , um domínio semelhante ao EGF e um domínio semelhante à proteína de ligação ao complemento (o mesmo que as proteínas reguladoras do complemento: CRP) tendo repetições de consenso curtas (~ 60 aminoácidos). O número de repetições de CRP é a principal característica que diferencia o tipo de selectina na região extracelular. Em humanos, a P-selectina tem nove repetições, enquanto a E-selectina contém seis e a L-selectina tem apenas duas. A P-selectina está ancorada na região transmembrana que é seguida por uma curta região citoplasmática da cauda.
Ligando
O ligante primário da selectina P é o ligante 1 da glicoproteína da selectina P ( PSGL-1 ), que é expresso em quase todos os leucócitos, embora a selectina P também se ligue ao sulfato de heparano e fucoidanos . O PSGL-1 está situado em várias células hematopoiéticas , como neutrófilos , eosinófilos , linfócitos e monócitos , nas quais medeia a amarração e a adesão dessas células. No entanto, o PSGL-1 não é específico para a selectina P, pois também pode funcionar como um ligando para a selectina E e L.
Função
A P-selectina desempenha um papel essencial no recrutamento inicial de leucócitos ( glóbulos brancos ) para o local da lesão durante a inflamação . Quando as células endoteliais são ativadas por moléculas como a histamina ou a trombina durante a inflamação, a P-selectina se move de um local interno da célula para a superfície da célula endotelial.
A trombina é um gatilho que pode estimular a liberação de P-selectina pelas células endoteliais e estudos recentes sugerem uma via adicional independente de Ca 2+ envolvida na liberação de P-selectina.
Ligantes para P-selectina em eosinófilos e neutrófilos são semelhantes sialilados, sensíveis à protease , estruturas resistentes a endo-beta-galactosidase, claramente diferentes daqueles relatados para E-selectina e sugerem papéis díspares para P-selectina e E-selectina durante o recrutamento durante as respostas inflamatórias.
A P-selectina também é muito importante no recrutamento e agregação de plaquetas em áreas de lesão vascular. Em uma plaqueta quiescente, a P-selectina está localizada na parede interna dos grânulos α. A ativação plaquetária (por meio de agonistas como a trombina, colágeno Tipo II e ADP) resulta em "inversão da membrana", onde a plaqueta libera α- e grânulos densos e as paredes internas dos grânulos ficam expostas do lado de fora da célula. A P-selectina promove então a agregação plaquetária através da ligação plaquetas-fibrina e plaquetas-plaquetas.
A P-selectina se liga ao citoesqueleto de actina por meio de proteínas âncoras que ainda estão mal caracterizadas.
Papel no câncer
A P-selectina tem um papel funcional na metástase tumoral semelhante à E-selectina . A P-selectina é expressa na superfície das células endoteliais estimuladas e das plaquetas ativadas e ajuda as células cancerosas a invadir a corrente sanguínea para metástase e fornece vários fatores de crescimento locais, respectivamente. Além disso, as plaquetas facilitam a metástase tumoral, formando complexos com células tumorais e leucócitos na vasculatura, evitando assim o reconhecimento por macrófagos. Acredita-se que isso contribua para a disseminação de microêmbolos tumorais em órgãos distantes. Experimentos com camundongos in vivo mostraram que uma redução nas plaquetas circulantes pode reduzir a metástase do câncer.
O oligossacarídeo sialilado Lewis x (sLe (x)) é expresso na superfície das células tumorais e pode ser reconhecido pela E-selectina e P-selectina, desempenhando um papel fundamental na metástase do tumor. No entanto, na linha celular de câncer de mama 4T1 , a reatividade da E-selectina é dependente de sLe (x), enquanto a reatividade da P-selectina é sLe (x) -independente, sugerindo que a ligação da P-selectina é independente de Ca 2+ e dependente de sulfatação . Um dos ligantes sulfatados é o sulfato de condroitina , um tipo de glicosaminoglicano (GAG). Sua atividade na metástase tumoral foi investigada pela adição de heparina que funciona para bloquear a metástase tumoral. Além dos GAGs, a mucina tem interesse na metástase tumoral mediada pela selectina P. A remoção seletiva de mucina resulta na redução da interação entre a P-selectina e as plaquetas in vivo e in vitro.
Há muito se sabe que a heparina representa a atividade anti-heparanase que impede uma endoglicosidase de degradar o sulfato de heparina, um dos glicosaminoglicanos, e inibe efetivamente a P-selectina. Apesar do efeito marcante da heparina na progressão do tumor mostrado em uma série de ensaios clínicos, o uso da heparina como agente anticâncer é limitado devido ao seu risco, que pode induzir complicações hemorrágicas adversas. Dadas essas razões, o desenvolvimento de novos compostos que têm como alvo a P-selectina está surgindo agora para a terapia do câncer. Entre eles, a atividade inibitória de dímeros ligados a CC de trimanose sulfatada semissintéticos (STMCs) para P-selectina foi demonstrada pela atenuação da metástase tumoral em modelo animal vivo, indicando que a inibição da interação entre a célula tumoral e a célula endotelial é significativa para o bloqueio disseminação do tumor.
Como alvo de drogas
O crizanlizumab é um anticorpo monoclonal contra a P-selectina. que já foi aprovado pela Novartis em 15 de novembro de 2019 para indicação de crise vaso-oclusiva em pacientes com anemia falciforme.
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Bajorath J, Stenkamp R, Aruffo A (1994). "Construção de modelos de proteínas baseados no conhecimento: conceitos e exemplos" . Protein Sci . 2 (11): 1798–810. doi : 10.1002 / pro.5560021103 . PMC 2142283 . PMID 7505680 .
- Varki NM, Varki A (2002). "Inibição da heparina das interações mediadas pela selectina durante a fase hematogênica da metástase do carcinoma: justificativa para estudos clínicos em humanos" . Semin. Thromb. Hemost . 28 (1): 53–66. doi : 10.1055 / s-2002-20564 . PMID 11885026 . S2CID 3222756 .
- Furie B, Furie BC (2004). "Papel da P-selectina plaquetária e da micropartícula PSGL-1 na formação de trombo". Tendências em Medicina Molecular . 10 (4): 171–8. doi : 10.1016 / j.molmed.2004.02.008 . PMID 15059608 .
- Cambien B., Wagner DD (2004). "Um novo papel na hemostasia para o receptor de adesão P-selectina". Tendências em Medicina Molecular . 10 (4): 179–86. doi : 10.1016 / j.molmed.2004.02.007 . PMID 15059609 .
- Chen M, Geng JG (2006). "A P-selectina medeia a adesão de leucócitos, plaquetas e células cancerosas na inflamação, trombose e crescimento e metástase do câncer". Arco. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.) . 54 (2): 75–84. doi : 10.1007 / s00005-006-0010-6 . PMID 16648968 . S2CID 33274938 .
links externos
- P-Selectina na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos em títulos de assuntos médicos (MeSH)
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P16109 (P-selectina humana) no PDBe-KB .
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : Q01102 (Mouse P-selectin) no PDBe-KB .