Molécula de adesão celular - Cell adhesion molecule

Moléculas de adesão celular ( CAMs ) são um subconjunto de proteínas de superfície celular que estão envolvidas na ligação de células com outras células ou com a matriz extracelular (ECM), em um processo denominado adesão celular. Em essência, os CAMs ajudam as células a se prenderem umas às outras e ao seu redor. CAMs são componentes cruciais na manutenção da estrutura e função do tecido. Em animais totalmente desenvolvidos, essas moléculas desempenham um papel fundamental na geração de força e movimento e, consequentemente, garantindo que os órgãos sejam capazes de executar suas funções normalmente. Além de servir como "cola molecular", as CAMs desempenham papéis importantes nos mecanismos celulares de crescimento, inibição de contato e apoptose. A expressão aberrante de CAMs pode resultar em uma ampla gama de patologias, que variam de congelamento a câncer.

Estrutura

CAMs são tipicamente receptores transmembrana de passagem única e são compostos de três domínios conservados: um domínio intracelular que interage com o citoesqueleto , um domínio transmembrana e um domínio extracelular. Essas proteínas podem interagir de várias maneiras diferentes. O primeiro método é por meio de ligação homofílica , em que as CAMs se ligam às mesmas CAMs. Eles também são capazes de ligação heterofílica , o que significa que um CAM em uma célula se ligará a diferentes CAMs em outra célula.

Famílias de CAMs

Existem quatro superfamílias ou grupos principais de CAMs: a superfamília de imunoglobulina de moléculas de adesão celular ( IgCAMs ), Caderinas , Integrinas e a Superfamília do tipo C de proteínas de domínios semelhantes à lectina ( CTLDs ). Os proteoglicanos também são considerados uma classe de CAMs.

Um sistema de classificação envolve a distinção entre CAMs independentes de cálcio e CAMs dependentes de cálcio. As integrinas e as CAMs da superfamília de Ig não dependem do Ca 2+, enquanto as caderinas e as selectinas dependem do Ca 2+ . Além disso, as integrinas participam das interações célula-matriz, enquanto outras famílias CAM participam das interações célula-célula.

Independente de cálcio

IgSF CAMs

CAMs da superfamília de imunoglobulinas (CAMs de IgSF) é considerada a mais diversa superfamília de CAMs. Esta família é caracterizada por seus domínios extracelulares contendo domínios semelhantes a Ig. Os domínios Ig são então seguidos por repetições de domínio de Fibronectina tipo III e IgSFs são ancorados à membrana por uma porção GPI. Esta família está envolvida na ligação homofílica ou heterofílica e tem a capacidade de se ligar a integrinas ou diferentes CAMs de IgSF.

Dependente de cálcio

Integrinas

As integrinas , uma das principais classes de receptores dentro da ECM, medeiam as interações célula-ECM com colágeno , fibrinogênio , fibronectina e vitronectina . As integrinas fornecem ligações essenciais entre o ambiente extracelular e as vias de sinalização intracelular, que podem desempenhar papéis no comportamento celular, como apoptose , diferenciação , sobrevivência e transcrição .

As integrinas são heterodiméricas , pois consistem em uma subunidade alfa e beta. Existem atualmente 18 subunidades alfa e 8 subunidades beta, que se combinam para formar 24 combinações diferentes de integrinas. Dentro de cada uma das subunidades alfa e beta, há um grande domínio extracelular, um domínio transmembrana e um curto domínio citoplasmático. O domínio extracelular é onde o ligante se liga através do uso de cátions divalentes . As integrinas contêm vários locais de ligação de cátions divalentes no domínio extracelular). Os sítios de ligação do cátion de integrina podem ser ocupados por íons Ca2 + ou Mn2 +. Os cátions são necessários, mas não suficientes para que as integrinas se convertam da conformação curvada inativa na conformação estendida ativa. É necessária a presença de cátions ligados aos múltiplos locais de ligação a cátions, juntamente com a associação física direta com ligantes ECM para que as integrinas atinjam a estrutura estendida e a ativação concomitante. Assim, o aumento de íons Ca2 + extracelulares pode servir para preparar o heterodímero de integrina. A liberação de Ca2 + intracelular tem se mostrado importante para a ativação da integrina de dentro para fora. No entanto, a ligação extracelular de Ca2 + pode exercer diferentes efeitos dependendo do tipo de integrina e da concentração de cátions. Os integrinos regulam sua atividade dentro do corpo mudando a conformação. A maioria existe em repouso em um estado de baixa afinidade , que pode ser alterado para alta afinidade por meio de um agonista externo que causa uma mudança conformacional dentro da integrina, aumentando sua afinidade.

Um exemplo disso é a agregação de plaquetas ; Agonistas como a trombina ou o colágeno acionam a integrina em seu estado de alta afinidade, o que causa aumento da ligação do fibrinogênio , causando agregação plaquetária.

Caderinas

As caderinas são Ca homofílico2+
dependentes de glicoproteínas . As caderinas clássicas ( E- , N- e P- ) estão concentradas nas junções celulares intermediárias , que se ligam à rede de filamentos de actina por meio de proteínas de ligação específicas chamadas cateninas .

As caderinas são notáveis ​​no desenvolvimento embrionário. Por exemplo, as caderinas são cruciais na gastrulação para a formação do mesoderma , endoderma e ectoderma . As caderinas também contribuem significativamente para o desenvolvimento do sistema nervoso. A localização temporal e espacial distinta das caderinas implica essas moléculas como atores importantes no processo de estabilização sináptica . Cada caderina exibe um padrão único de distribuição nos tecidos que é cuidadosamente controlado pelo cálcio. A família diversa de caderinas inclui epiteliais (caderinas-E), placentárias (caderinas-P), neurais (caderinas-N), retinais ( caderinas-R ), cérebro (caderinas-B e caderinas-T) e músculos (caderinas--M) caderinas). Muitos tipos de células expressam combinações de tipos de caderinas.

O domínio extracelular tem repetições principais chamadas domínios extracelulares da caderina (ECD). Sequências envolvidas em Ca2+
ligações entre os ECDs são necessárias para a adesão celular . O domínio citoplasmático possui regiões específicas onde as proteínas cateninas se ligam.

Selectins

As selectinas são uma família de CAMs heterofílicas que são dependentes de carboidratos fucosilados , por exemplo, mucinas para ligação. Os três membros da família são E-selectina ( endotelial ), L-selectina ( leucócito ) e P-selectina ( plaquetas ). O ligante mais bem caracterizado para as três selectinas é o ligante 1 da glicoproteína da selectina P ( PSGL-1 ), que é uma glicoproteína do tipo mucina expressa em todos os glóbulos brancos. As selectinas têm sido implicadas em várias funções, mas são especialmente importantes no sistema imunológico, ajudando a localizar e o tráfico de glóbulos brancos.

Função biológica de CAMs

A variedade de CAMs leva a diversas funcionalidades dessas proteínas no ambiente biológico. Uma das CAMS que são particularmente importantes no homing de linfócitos é a addressina . O homing de linfócitos é um processo chave que ocorre em um sistema imunológico forte. Ele controla o processo de linfócitos circulantes que aderem a regiões e órgãos específicos do corpo. O processo é altamente regulado por moléculas de adesão celular, particularmente a addressina também conhecida como MADCAM1. Este antígeno é conhecido por seu papel na adesão específica de tecido de linfócitos às vênulas do endotélio alto. Por meio dessas interações, eles desempenham um papel crucial na orquestração dos linfócitos circulantes.

A função CAM na metástase, inflamação e trombose do câncer o torna um alvo terapêutico viável que está sendo considerado atualmente. Por exemplo, eles bloqueiam a capacidade das células cancerosas metastáticas de extravasar e se alojar em locais secundários. Isso foi demonstrado com sucesso no melanoma metastático que atinge os pulmões. Em camundongos, quando anticorpos dirigidos contra CAMs no endotélio pulmonar foram usados ​​como tratamento, houve uma redução significativa no número de locais metastáticos.

Veja também

Referências