Dantrolene - Dantrolene
 | |
 | |
| Dados clínicos | |
|---|---|
| Nomes comerciais | Dantrium, Revonto, Ryanodex |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682576 |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
|
| Vias de administração |
Via oral , intravenosa |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 70% |
| Metabolismo | Fígado |
| Excreção | Biliar, rim |
| Identificadores | |
| |
| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.027.895 
|
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 14 H 10 N 4 O 5 |
| Massa molar | 314,257 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (o que é isso?) (verificar)
| |
Dantrolene de sódio , vendido sob a marca Dantrium entre outros, é um relaxante muscular pós-sináptico que diminui o acoplamento excitação-contração nas células musculares . Ele consegue isso inibindo a liberação de íons Ca 2+ dos estoques do retículo sarcoplasmático , antagonizando os receptores de rianodina . É o principal medicamento usado para o tratamento e prevenção da hipertermia maligna , um distúrbio raro com risco de vida desencadeado pela anestesia geral . Também é usado no tratamento da síndrome neuroléptica maligna , espasticidade muscular (por exemplo, após derrames , na paraplegia , paralisia cerebral ou pacientes com esclerose múltipla ) e envenenamento por 2,4-dinitrofenol ou pelos compostos relacionados dinoseb e dinoterbe .
Os efeitos colaterais mais frequentes incluem sonolência, tontura, fraqueza, mal-estar geral, fadiga e diarreia.
É comercializado pela Par Pharmaceuticals LLC como Dantrium (na América do Norte) e pela Norgine BV como Dantrium, Dantamacrin ou Dantrolen (na Europa). Recomenda-se que o hospital mantenha um estoque mínimo de 36 frascos de dantrolene totalizando 720 mg, suficiente para uma pessoa de 70 kg.
Efeitos adversos
Os efeitos colaterais do sistema nervoso central são freqüentemente observados e incluem distúrbios da fala e da visão, depressão e confusão mental, alucinações, dor de cabeça, insônia e exacerbação ou precipitação de convulsões e aumento do nervosismo. Foram observados casos raros de depressão respiratória ou sensação de sufocamento. O dantrolene freqüentemente causa sedação severa o suficiente para incapacitar o paciente de dirigir ou operar máquinas.
Os efeitos gastrointestinais incluem gosto ruim, diminuição do apetite , náuseas, vômitos, cólicas abdominais e diarreia.
Os efeitos colaterais do fígado podem ser vistos como elevação assintomática das enzimas hepáticas e / ou bilirrubina ou, mais graves, como inflamação hepática fatal e não fatal . O risco de inflamação do fígado está associado à duração do tratamento e à dose diária. Em pacientes tratados para hipertermia, nenhuma toxicidade hepática foi observada até o momento. Pacientes em terapia crônica com dantroleno devem monitorar rotineiramente os testes da função hepática.
Além disso, foram observados derrame pleural com inflamação do saco fibroso ao redor do coração (apenas tratamento oral), casos raros de lesão da medula óssea , dores musculares difusas , dor nas costas, reações dermatológicas, reações cardiovasculares transitórias e cristais na urina . A fraqueza muscular pode persistir por vários dias após o tratamento.
Mutagenicidade e carcinogenidade
Não está claro se o dantroleno tem efeitos cancerígenos.
Contra-indicações
O dantrolene oral não pode ser usado por:
- pessoas com doença hepática pré-existente
- pessoas com função pulmonar comprometida
- pessoas com deficiência cardiovascular grave
- pessoas com hipersensibilidade conhecida ao dantroleno
- pacientes pediátricos com menos de cinco anos de idade
- pessoas que precisam de bom equilíbrio muscular ou força para manter uma posição ereta, função motora ou equilíbrio neuromuscular adequado
Se a indicação for uma emergência médica , como hipertermia maligna, a única contra-indicação significativa é a hipersensibilidade.
Gravidez e amamentação
Se necessário durante a gravidez, faltam estudos em humanos adequados, portanto, o medicamento só deve ser administrado a mulheres grávidas se for claramente indicado. Pode causar hipotonia no recém-nascido se administrado imediatamente antes do parto.
Dantrolene não deve ser administrado a mães que amamentam . Se for necessário um tratamento, a amamentação deve ser interrompida.
Interações
Dantrolene pode interagir com os seguintes medicamentos:
- Bloqueadores dos canais de cálcio do tipo diltiazem / verapamil : O tratamento intravenoso com dantroleno e o tratamento concomitante com bloqueadores dos canais de cálcio podem causar colapso cardiovascular grave, ritmos cardíacos anormais , depressões miocárdicas e potássio alto no sangue.
- Agentes bloqueadores neuromusculares não despolarizantes , como o brometo de vecurônio : o bloqueio neuromuscular é potencializado.
- Depressores do SNC : a ação sedativa é potencializada. Os benzodiazepínicos também podem causar fraqueza muscular aditiva.
- Os anticoncepcionais orais combinados e a terapia de reposição hormonal com estrogênios podem aumentar a toxicidade hepática do dantroleno, particularmente em mulheres com mais de 35 anos de idade.
Farmacologia
Dantrolene deprime o acoplamento excitação-contração no músculo esquelético , agindo como um antagonista do receptor para o receptor da rianodina e diminuindo a concentração de cálcio intracelular livre .
Química
Quimicamente é um derivado da hidantoína , mas não exibe atividade antiepiléptica como outros derivados da hidantoína, como a fenitoína .
A baixa solubilidade em água do dantrolene leva a certas dificuldades em seu uso. Um análogo do dantroleno mais solúvel em água , azumoleno , está em desenvolvimento para indicações semelhantes. O azumoleno tem um resíduo de bromo em vez do grupo nitro encontrado no dantroleno e é 30 vezes mais solúvel em água.
Síntese
A síntese da patente original começou com para -nitroanilina que sofre diazotização seguida por uma arilação catalisada por cloreto de cobre (II) com furfural (essencialmente uma arilação de Meerwein modificada ). Este então reage com 1-amino-hidantoína para formar o produto final.
História
O dantrolene foi descrito pela primeira vez na literatura científica em 1967, como um dos vários derivados da hidantoína propostos como uma nova classe de relaxante muscular. O dantrolene passou por um extenso desenvolvimento posterior, e sua ação no músculo esquelético foi descrita em detalhes em 1973.
O dantrolene foi amplamente utilizado no tratamento da espasticidade antes de sua eficácia no tratamento da hipertermia maligna ser descoberta pelo anestesiologista sul-africano Gaisford Harrison e relatada em um artigo marcante de 1975 publicado no British Journal of Anesthesia . Harrison induziu experimentalmente hipertermia maligna com anestesia com halotano em porcos geneticamente suscetíveis , e obteve uma taxa de sobrevivência de 87,5%, onde sete de seus oito experimentos sobreviveram após a administração intravenosa de dantroleno. A eficácia do dantrolene em humanos foi posteriormente confirmada em um grande estudo multicêntrico publicado em 1982 e confirmado epidemiologicamente em 1993. Antes do dantrolene, o único tratamento disponível para hipertermia maligna era a procaína , que estava associada a uma taxa de mortalidade de 60% em modelos animais .
Referências
links externos
- "Dantrolene" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- "Dantrolene de sódio" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.