Receptor de tropomiosina quinase C - Tropomyosin receptor kinase C

NTRK3
Estruturas disponíveis
PDB	Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Lista de códigos de id do PDB
	1WWC , 3V5Q , 4YMJ
Identificadores
Apelido	NTRK3 , GP145-TrkC, TRKC, gp145 (trkC), receptor neurotrófico tirosina quinase 3
IDs externos	OMIM : 191316 MGI : 97385 HomoloGene : 49183 GeneCards : NTRK3
Localização do gene ( humano )
Chr.	Cromossomo 15 (humano)
Fim	88.256.768 bp
Localização do gene ( mouse )
Chr.	Cromossomo 7 (mouse)
Fim	78.738.012 bp
Padrão de expressão de RNA
	; ; ; ;
	Mais dados de expressão de referência
Ontologia genética
Função molecular	• nucleótidos ligação ; • actividade da proteína tirosina quinase ; • neurotrofina ligação ; • actividade da proteína quinase ; • actividade de transferase ; • actividade transmembranar do receptor da proteína tirosina cinase ; • actividade de quinase ; • neurotrofina actividade do receptor ; • actividade do receptor efrina ligada a GPI ; • ligação de ATP ; • ligação da p53 ; • GO: 0001948 protea ligação ; • receptor tirosina quinase ; • atividade do receptor de sinalização transmembrana;
Componente celular	• citoplasma ; • componente integrante da membrana ; • membrana ; • receptor complexo ; • componente integrante da membrana plasma ; • plasma membrana ; • glutamatérgica sinapse ; • componente integrante da membrana pós-sináptica ; • axónio;
Processo biológico	• ritmo circadiano ; • regulação positiva da fosforilação de peptidilserina ; • via de sinalização do receptor de efrina ; • resposta ao etanol ; • ativação da atividade da proteína quinase B ; • regulação positiva da montagem da sinapse ; • desenvolvimento de organismo multicelular ; • regulação positiva da reorganização do citoesqueleto de actina ; • regulação positiva da migração celular ; • resposta à corticosterona ; • autofosforilação de proteínas ; • regulação negativa da morte celular ; • desenvolvimento do coração ; • regulação positiva do processo apoptótico ; • fosforilação de peptidil-tirosina ; • desenvolvimento da cóclea ; • desenvolvimento do sistema nervoso ; • regulação positiva da expressão gênica ; • regulação negativa da fosforilação de proteínas ; • GO: 0032861 , GO: 0032862, GO: 0032856 ativação da atividade GTPase ; • fosforilação de proteínas ; • via de sinalização da neurotrofina ; • resposta celular ao ácido retinóico ; • especificação do destino do neurônio ; • regulação positiva da extensão do axônio envolvida na regeneração ; • regulação positiva da proliferação da população celular ; • modulação por vírus de transcrição hospedeiro ; • célula fibra lente diferenciação ; • mecanorreceptor diferenciação ; • resposta a lesão axonal ; • regulação positiva de quimiotaxia positivos ; • diferenciação celular ; • regulação negativa da diferenciação de astrócitos ; • regulação positiva de proteínas fosforilação ; • neurónio migração ; • fosforilação ; • proteína do receptor da transmembrana tirosina quinase sinalização da via ; • regulação positiva da actividade de fosfolipase C ; • regulação positiva de fosfatidilinositol sinalização 3-quinase ; • regulação da densidade pós-sináptica montagem ; • regulação da pré-sinapse montagem ; • regulação negativa de transdução de sinal ; • regulação positiva de desenvolvimento neurónio de projecção ; • propagação do potencial de acção neuronal ; • mielinização no sistema nervoso periférico ; • regulação negativa do processo apoptótico ; • regulação positiva da cascata ERK1 e ERK2 ; • resposta celular ao estímulo do fator de crescimento do nervo ; • regulação da cascata MAPK ; • regulação positiva da cascata MAPK ; • regulação positiva da via de sinalização do receptor TRK da neurotrofina;
	Fontes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
	4916
	18213
	ENSG00000140538
	ENSMUSG00000059146
	Q16288
	Q6VNS1
NM_001007156 ; NM_001012338 ; NM_001243101 ; NM_002530 ; NM_001320134;
	NM_001320135 ; NM_001375810 ; NM_001375811 ; NM_001375812 ; NM_001375813 ; NM_001375814
	NM_008746 ; NM_182809
NP_001007157 ; NP_001012338 ; NP_001230030 ; NP_001307063 ; NP_001307064;
	NP_002521 ; NP_001362739 ; NP_001362740 ; NP_001362741 ; NP_001362742 ; NP_001362743 ; NP_002521.2
	NP_032772 ; NP_877961
	Wikidata
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Tropomiosina receptor quinase C ( TrkC ), também conhecida como receptor do factor de crescimento de NT-3 , neurotrófico tirosina quinase do receptor de tipo 3 , ou TrkC tirosina-quinase é uma proteína que, em seres humanos é codificada pelo NTRK3 gene .

TrkC é o receptor catalítico de alta afinidade para a neurotrofina NT-3 ( neurotrofina-3 ). Como tal, o TrkC medeia os múltiplos efeitos deste fator neurotrófico , que inclui a diferenciação neuronal e a sobrevivência.

O receptor TrkC faz parte da grande família de receptores tirosina quinases . Uma "tirosina quinase " é uma enzima que é capaz de adicionar um grupo fosfato a certas tirosinas nas proteínas alvo, ou "substratos". Um receptor tirosina quinase é uma "tirosina quinase" que está localizada na membrana celular e é ativada pela ligação de um ligante por meio de seu domínio extracelular. Outro exemplo de receptores de tirosina quinase incluem o receptor de insulina , o receptor IGF-1 , o receptor da proteína MuSK , o receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), etc. As proteínas "substrato" que são fosforiladas por TrkC incluem PI3 quinase .

Função

TrkC é o receptor catalítico de alta afinidade para a neurotrofina-3 (também conhecido como NTF3 ou NT-3). Semelhante a outros receptores NTRK e tirosina quinases receptor em geral, a ligação do ligante induz a dimerização do receptor seguida por trans-autofosforilação na tirosina conservada no domínio intracelular (citoplasmático) do receptor. Estas tirosinas conservadas servem como locais de encaixe para proteínas adaptadoras que desencadeiam cascatas de sinalização a jusante. A sinalização por meio de PLCG1 , PI3K e RAAS , a jusante de NTRK3 ativado, regula a sobrevivência, proliferação e motilidade celular

Além disso, o TrkC foi identificado como uma nova molécula de adesão sinaptogênica responsável pelo desenvolvimento de sinapses excitatórias.

O locus TrkC codifica pelo menos oito isoformas, incluindo formas sem o domínio de quinase ou com inserções de quinase adjacentes ao local de autofosforilação principal. Essas formas surgem por eventos de splicing alternativos e são expressas em diferentes tecidos e tipos de células. A ativação de NT-3 da isoforma catalítica de TrkC promove a proliferação de células da crista neural e a diferenciação neuronal. Por outro lado, a ligação de NT-3 à isoforma TrkC não catalítica induz diferenciação neuronal, mas nem proliferação neuronal

Membros da família

Os receptores quinases de tropomiosina, também conhecidos como receptores neurotróficos de tirosina quinase (Trk), desempenham um papel essencial na biologia dos neurônios ao mediar a sinalização ativada por neurotrofina. Existem três receptores transmembrana TrkA , TrkB e TrkC (codificados pelos genes NTRK1, NTRK2 e NTRK3 respectivamente) que compõem a família de receptores Trk. Esta família de receptores é ativada por neurotrofinas, incluindo NGF (para fator de crescimento do nervo ), BDNF (para fator neurotrófico derivado do cérebro ), NT-4 (para neurotrofina-4 ) e NT-3 (para neurotrofina-3). Enquanto o TrkA medeia os efeitos do NGF, o TrkB é ligado e ativado pelo BDNF , NT-4 e NT-3. Além disso, o TrkC se liga e é ativado pelo NT-3. TrkB liga BDNF e NT-4 mais fortemente do que liga NT-3. O TrkC liga o NT-3 mais fortemente do que o TrkB.

Há uma outra família de receptores NT-3 além dos Trks (TrkC e TrkB), chamada de " LNGFR " (para " receptor de fator de crescimento de nervo de baixa afinidade "). Ao contrário do TrkC, o LNGFR desempenha um papel um pouco menos claro na biologia do NT-3 . Alguns pesquisadores mostraram que o LNGFR se liga e serve como um "sumidouro" para as neurotrofinas. As células que expressam os receptores LNGFR e Trk podem, portanto, ter uma maior atividade - uma vez que têm uma maior "microconcentração" da neurotrofina. Também foi demonstrado, no entanto, que o LNGFR pode sinalizar uma célula para morrer por apoptose - portanto, as células que expressam o LNGFR na ausência de receptores Trk podem morrer em vez de viver na presença de uma neurotrofina.

Foi demonstrado que o NTRK3 é um receptor de dependência, ou seja, pode ser capaz de induzir proliferação ao se ligar ao seu ligante NT-3, porém, a ausência do NT-3 resultará na indução de apoptose pelo NTRK3.

Papel na doença

Com o passar dos anos, muitos estudos têm mostrado que a falta ou desregulamentação do TrkC ou do complexo TrkC: NT-3 pode estar associada a diferentes doenças.

Um estudo demonstrou que camundongos com defeito para NT-3 ou TrkC apresentam graves defeitos sensoriais. Esses ratos têm nocicepção normal, mas são defeituosos na propriocepção, a atividade sensorial responsável por localizar os membros no espaço.

A redução da expressão de TrkC foi observada em doenças neurodegenerativas, incluindo Alzheimer (AD), Parkinson (PD) e doenças de Huntington (HD). O papel do NT-3 também foi estudado terapeuticamente em modelos de esclerose lateral amiotrófica ( ELA ) com perda de neurônios motores da medula espinhal que expressam TrkC

Além disso, foi demonstrado que o TrkC desempenha um papel no câncer. A expressão e função dos subtipos Trk dependem do tipo de tumor. Por exemplo, no neuroblastoma, a expressão de TrkC se correlaciona com um bom prognóstico, mas em cânceres de mama, próstata e pâncreas, a expressão do mesmo subtipo de TrkC está associada à progressão do câncer e metástase.

Papel no câncer

Embora originalmente identificada como uma fusão oncogênica em 1982, apenas recentemente houve um interesse renovado na família Trk no que se refere ao seu papel em cânceres humanos devido à identificação de NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) e NTRK3 (TrkC) fusões gênicas e outras alterações oncogênicas em vários tipos de tumor. Vários inibidores de Trk estão (em 2015) em ensaios clínicos e mostraram-se promissores no encolhimento de tumores humanos. A família de receptores de neurotrofina, incluindo NTRK3, demonstrou induzir uma variedade de resposta pleiotórpica em células malignas, incluindo maior capacidade de invasão de células tumorais e quimiotoxia . A expressão aumentada de NTRK3 foi demonstrada no neuroblastoma , no meduloblastoma e em tumores cerebrais neuroectodérmicos .

Metilação NTRK3

A região promotora de NTRK3 contém uma densa ilha CpG localizada relativamente adjacente ao local de início da transcrição (TSS) . Usando matrizes HumanMethylation450 , PCR quantitativo específico de metilação (qMSP) e ensaios Methylight , foi indicado que NTRK3 é metilado em todas as linhas de células CRC e não nas amostras de epitélio normal . À luz de sua metilação preferencial em CRCs e por causa de seu papel como um receptor de neurotrofina, tem sido sugerido ter um papel funcional na formação do câncer colorretal . Também foi sugerido que o estado de metilação do promotor NTRK3 é capaz de discriminar amostras de tumor CRC de tecido livre de tumor adjacente normal. Portanto, pode ser considerado um biomarcador para detecção molecular de CRC, especialmente em combinação com outros marcadores como SEPT9 . NTRK3 também foi indicado como um dos genes no painel de nove sondas de metilação CpG localizadas no promotor ou na região do exon 1 de oito genes (incluindo DDIT3 , FES , FLT3 , SEPT5 , SEPT9, SOX1 , SOX17 e NTRK3) para previsão de prognóstico em pacientes com CCEE (carcinoma epidermóide de esôfago).

Inibidores TrkC (gene NTRK3) em desenvolvimento

Entrectinibe (anteriormente RXDX-101) é um medicamento experimental desenvolvido pela Ignyta, Inc., que possui atividade antitumoral potencial. É um inibidor oral pan-TRK, ALK e ROS1 que demonstrou sua atividade antitumoral em murinos, linhagens de células tumorais humanas e modelos de xenoenxertos derivados de pacientes. In vitro, o entrectinibe inibe os membros da família Trk TrkA, TrkB e TrkC em baixas concentrações de nano molar. É altamente ligado às proteínas plasmáticas (99,5%) e pode se difundir facilmente através da barreira hematoencefálica (BBB).

Entrectinibe foi aprovado pelo FDA em 15 de agosto de 2019 para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com 12 anos de idade ou mais com tumores sólidos que apresentam fusão do gene do receptor de tirosina quinase neurotrófico

Interações

Foi demonstrado que o TrkC interage com:

SH2B2
SQSTM1
KIDINS220
PTPRS
MAPK8IP3 / JIP3
Neurotrofina-3
TβRII
DOK5
BMPRII
PLCG1

Ligantes

Peptidomiméticos de pequenas moléculas baseados em β-turn NT-3 , com a justificativa de direcionar o domínio extracelular do receptor TrkC, mostraram ser agonistas de TrkC. Estudos posteriores mostraram que os peptidomiméticos com uma estrutura orgânica e um farmacóforo baseado na estrutura NT-3 da volta β também podem funcionar como um antagonista de TrkC.

Referências

Leitura adicional

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