Neuroblastoma - Neuroblastoma

Neuroblastoma
Neuroblastoma rosettes.jpg
Visão microscópica de um neuroblastoma típico com formação de roseta
Especialidade Neuro-oncologia
Sintomas Dor óssea, caroços
Início usual Menores de 5 anos
Causas Mutação genética
Método de diagnóstico Biópsia de tecido
Tratamento Observação, cirurgia, radiação , quimioterapia , transplante de células-tronco
Prognóstico Sobrevida de cinco anos nos EUA ~ 95% (<1 ano), 68% (1-14 anos)
Frequência 1 em 7.000 crianças
Mortes 15% das mortes devido ao câncer em crianças

Neuroblastoma ( NB ) é um tipo de câncer que se forma em certos tipos de tecido nervoso . Mais frequentemente, começa em uma das glândulas supra-renais, mas também pode se desenvolver no pescoço , tórax , abdômen ou coluna vertebral . Os sintomas podem incluir dor nos ossos , um caroço no abdômen, pescoço ou tórax ou um caroço azulado indolor sob a pele.

Normalmente, o neuroblastoma ocorre devido a uma mutação genética que ocorre durante o desenvolvimento inicial . Raramente, pode ser devido a uma mutação herdada dos pais de uma pessoa . Fatores ambientais não foram encontrados para estar envolvidos. O diagnóstico é baseado em uma biópsia de tecido . Ocasionalmente, pode ser detectado em um bebê por ultrassom durante a gravidez . No diagnóstico, o câncer geralmente já se espalhou . O câncer é dividido em grupos de risco baixo, intermediário e alto com base na idade da criança, no estágio do câncer e na aparência do câncer.

O tratamento e os resultados dependem do grupo de risco em que a pessoa se encontra. Os tratamentos podem incluir observação, cirurgia, radiação , quimioterapia ou transplante de células-tronco . A doença de baixo risco em bebês geralmente tem um bom resultado com cirurgia ou simplesmente observação. Na doença de alto risco, as chances de sobrevida em longo prazo, entretanto, são inferiores a 40%, apesar do tratamento agressivo.

O neuroblastoma é o câncer mais comum em bebês e o terceiro câncer mais comum em crianças, depois da leucemia e do câncer cerebral . Cerca de uma em cada 7.000 crianças é afetada em algum momento. Cerca de 90% dos casos ocorrem em crianças com menos de 5 anos de idade e é raro em adultos. Das mortes por câncer em crianças, cerca de 15% são devido ao neuroblastoma. A doença foi descrita pela primeira vez no século XIX.

sinais e sintomas

Os primeiros sintomas do neuroblastoma costumam ser vagos, dificultando o diagnóstico. Fadiga , perda de apetite , febre e dores nas articulações são comuns. Os sintomas dependem da localização do tumor primário e metástases, se presentes:

O neuroblastoma freqüentemente se espalha para outras partes do corpo antes que qualquer sintoma seja aparente, e 50 a 60% de todos os casos de neuroblastoma apresentam metástases .

O local mais comum de origem do neuroblastoma (ou seja, o tumor primário) é nas glândulas adrenais. Isso ocorre em 40% dos tumores localizados e em 60% dos casos de doença disseminada. O neuroblastoma também pode se desenvolver em qualquer lugar ao longo da cadeia do sistema nervoso simpático, do pescoço à pelve. As frequências em diferentes locais incluem: pescoço (1%), tórax (19%), abdômen (30% não adrenal) ou pelve (1%). Em casos raros, nenhum tumor primário pode ser detectado.

Apresentações raras, mas características, incluem mielopatia transversa (compressão da medula espinhal do tumor, 5% dos casos), diarreia resistente ao tratamento ( secreção de peptídeo intestinal vasoativo do tumor , 4% dos casos), síndrome de Horner (tumor cervical, 2,4% dos casos), mioclonia de opsoclonia síndrome e ataxia (suspeita de causa paraneoplásica , 1,3% dos casos) e hipertensão ( secreção de catecolaminas ou compressão da artéria renal, 1,3% dos casos).

Causa

A causa do neuroblastoma não é bem compreendida. A grande maioria dos casos é esporádica e não familiar. Cerca de 1–2% dos casos ocorrem em famílias e foram associados a mutações genéticas específicas. O neuroblastoma familiar, em alguns casos, é causado por raras mutações da linha germinativa no gene da cinase do linfoma anaplásico ( ALK ). Mutações da linha germinativa no gene PHOX2B ou KIF1B também foram implicadas no neuroblastoma familiar. O neuroblastoma também é uma característica da neurofibromatose tipo 1 e da síndrome de Beckwith-Wiedemann .

A amplificação do oncogene MYCN dentro do tumor é um achado comum no neuroblastoma. O grau de amplificação mostra uma distribuição bimodal: 3 a 10 vezes ou 100 a 300 vezes. A presença dessa mutação está altamente correlacionada com estágios avançados da doença.

Foi demonstrado que segmentos duplicados do gene LMO1 nas células tumorais do neuroblastoma aumentam o risco de desenvolver uma forma agressiva do câncer.

O neuroblastoma foi associado à variação do número de cópias dentro do gene NBPF10 , que resulta na síndrome de deleção 1q21.1 ou síndrome de duplicação 1q21.1 .

Vários fatores de risco foram propostos e são objeto de pesquisas em andamento. Devido ao início precoce característico, muitos estudos enfocaram os fatores parentais durante a concepção e durante a gestação . Os fatores investigados incluíram ocupação (ou seja, exposição a produtos químicos em indústrias específicas), tabagismo, consumo de álcool, uso de medicamentos durante a gravidez e fatores de nascimento; no entanto, os resultados foram inconclusivos.

Outros estudos examinaram possíveis ligações com atopia e exposição à infecção no início da vida, uso de hormônios e drogas para fertilidade e uso materno de tintura de cabelo.

Diagnóstico

RNM mostrando RN metastático orbital e calota craniana em 2 anos de idade

O diagnóstico geralmente é confirmado por um patologista cirúrgico , levando em consideração a apresentação clínica, achados microscópicos e outros exames laboratoriais. Pode surgir de qualquer elemento da crista neural do sistema nervoso simpático (SNS).

Acredita-se que estesioneuroblastoma , também conhecido como neuroblastoma olfatório, surja do epitélio olfatório e sua classificação permanece controversa. No entanto, por não ser uma doença maligna do sistema nervoso simpático, estesioneuroblastoma é uma entidade clínica distinta e não deve ser confundida com neuroblastoma.

Bioquímica

Em cerca de 90% dos casos de neuroblastoma, níveis elevados de catecolaminas ou seus metabólitos são encontrados na urina ou no sangue. As catecolaminas e seus metabólitos incluem dopamina , ácido homovanílico (HVA) e / ou ácido vanilmandélico (VMA).

Imaging

Outra forma de detectar neuroblastoma é a varredura de meta-iodobenzilguanidina , que é absorvida por 90 a 95% de todos os neuroblastomas, frequentemente denominado "mIBG-ávido". O mecanismo é que o mIBG é captado pelos neurônios simpáticos e é um análogo funcional do neurotransmissor norepinefrina . Quando é radioiodado com I-131 ou I-123 ( isótopos de iodo radioativo ), é um radiofármaco muito bom para o diagnóstico e monitoramento da resposta ao tratamento para esta doença. Com meia-vida de 13 horas, I-123 é o isótopo preferido para sensibilidade e qualidade de imagem. O I-131 tem meia-vida de 8 dias e em doses mais altas é uma terapia eficaz como radiação direcionada contra neuroblastoma recidivante e refratário. Como o mIBG nem sempre é captado por neuroblastomas, os pesquisadores exploraram em crianças com neuroblastoma se outro tipo de imagem nuclear, fluoro-desoxi-glicose - tomografia por emissão de pósitrons, freqüentemente denominada "F-FDG-PET", pode ser útil. As evidências sugerem que isso pode ser aconselhável para uso em crianças com neuroblastoma para os quais o mIBG não funciona, mas são necessárias mais pesquisas nesta área.

Histologia

Visão microscópica de ganglioneuroblastoma rico em estroma

Na microscopia, as células tumorais são normalmente descritas como pequenas, redondas e azuis, e padrões de roseta ( pseudorosetas de Homer Wright ) podem ser vistos. As pseudorosetas de Homer Wright são células tumorais ao redor do neurópilo , não devem ser confundidas com rosetas verdadeiras, que são células tumorais ao redor de um lúmen vazio. Eles também são distintos dos pseudorosetas de um ependimoma, que consistem em células tumorais com proteína glial fibrilar ácida (GFAP) - processos positivos diminuindo em direção a um vaso sanguíneo (portanto, uma combinação dos dois). Uma variedade de colorações imunohistoquímicas são usadas por patologistas para distinguir neuroblastomas de miméticos histológicos, como rabdomiossarcoma , sarcoma de Ewing , linfoma e tumor de Wilms .

O neuroblastoma é um dos neuroblásticos periféricas tumores (pnts) que têm origem semelhante, e mostram uma ampla padrão de diferenciação que vão desde benigna ganglioneuroma de estroma rico em ganglioneuroblastoma com células neuroblásticas misturados entre si ou em nódulos, para neuroblastoma altamente maligno. Essa distinção na patologia tumoral pré-tratamento é um importante fator prognóstico, junto com a idade e a mitose - índice de cariorrexe (MKI). Este sistema de classificação de patologia (o sistema Shimada) descreve tumores "favoráveis" e "desfavoráveis" pelo Comitê Internacional de Patologia de Neuroblastoma (INPC), que foi estabelecido em 1999 e revisado em 2003.

Staging

O "International Neuroblastoma Staging System" (INSS), estabelecido em 1986 e revisado em 1988, estratifica o neuroblastoma de acordo com sua presença anatômica no momento do diagnóstico:

  • Estágio 1: tumor localizado confinado à área de origem.
  • Estágio 2A: tumor unilateral com ressecção macroscópica incompleta; linfonodo identificável ipsilateral e contralateral negativo para tumor.
  • Estágio 2B: tumor unilateral com ressecção macroscópica completa ou incompleta; com linfonodo ipsilateral positivo para tumor; linfonodo contralateral identificável negativo para tumor.
  • Estágio 3: Tumor infiltrando através da linha média com ou sem envolvimento de linfonodos regionais; ou tumor unilateral com envolvimento de linfonodo contralateral; ou tumor da linha média com envolvimento bilateral dos linfonodos.
  • Estágio 4: Disseminação do tumor para linfonodos distantes, medula óssea, osso, fígado ou outros órgãos, exceto conforme definido pelo Estágio 4S.
  • Estágio 4S: Idade <1 ano com tumor primário localizado, conforme definido no Estágio 1 ou 2, com disseminação limitada ao fígado, pele ou medula óssea (menos de 10 por cento das células nucleadas da medula óssea são tumores).

Embora o acordo internacional sobre estadiamento (INSS) tenha sido usado, a necessidade de um consenso internacional sobre a atribuição de risco também foi reconhecida, a fim de comparar coortes semelhantes em resultados de estudos. A partir de 2005, representantes dos principais grupos cooperativos de oncologia pediátrica se reuniram para revisar dados de 8.800 pessoas com neuroblastoma tratadas na Europa, Japão, EUA, Canadá e Austrália entre 1990 e 2002. Esta força-tarefa propôs o Grupo Internacional de Risco de Neuroblastoma ( INRG) sistema de classificação. Estudos retrospectivos revelaram a alta taxa de sobrevivência da faixa etária de 12 a 18 meses, previamente categorizada como de alto risco, e levou à decisão de reclassificar crianças de 12 a 18 meses sem amplificação de N- myc (também comumente referido como MYCN ) para intermediário categoria de risco.

A nova atribuição de risco do INRG classificará o neuroblastoma no diagnóstico com base em um novo Sistema Internacional de Estadiamento de Grupo de Risco de Neuroblastoma (INRGSS):

  • Estágio L1: doença localizada sem fatores de risco definidos por imagem.
  • Estágio L2: doença localizada com fatores de risco definidos por imagem.
  • Estágio M: doença metastática.
  • Estágio MS: Doença metastática "especial" onde MS é equivalente ao estágio 4S.

A nova estratificação de risco será baseada no novo sistema de estadiamento INRGSS, idade (dicotomizada em 18 meses), grau do tumor, amplificação N-myc , aberração 11q desequilibrada e ploidia em quatro grupos de risco pré-tratamento: muito baixo, baixo, intermediário e alto risco.

Triagem

O nível de catecolaminas na urina pode estar elevado no neuroblastoma pré-clínico. A triagem de bebês assintomáticos com três semanas, seis meses e um ano tem sido realizada no Japão, Canadá, Áustria e Alemanha desde a década de 1980. O Japão começou a triagem de neuroblastoma em crianças de seis meses por meio da análise dos níveis de ácido homovanílico e ácido vanilmandélico em 1984. A triagem foi interrompida em 2004 depois que estudos no Canadá e na Alemanha não mostraram redução nas mortes devido ao neuroblastoma, mas causaram um aumento no diagnósticos que teriam desaparecido sem tratamento, sujeitando essas crianças a cirurgias e quimioterapia desnecessárias.

Tratamento

Quando a lesão é localizada, geralmente é curável. No entanto, a sobrevivência a longo prazo para crianças com doença avançada com mais de 18 meses de idade é pobre, apesar da terapia multimodal agressiva ( quimioterapia intensiva , cirurgia , radioterapia , transplante de células-tronco , agente de diferenciação isotretinoína também chamado de ácido 13- cis- retinóico e, freqüentemente imunoterapia com terapia com anticorpo monoclonal anti- GD2 - dinutuximab ).

Características biológicas e genéticas foram identificadas, as quais, adicionadas ao estadiamento clínico clássico, permitiram a atribuição de grupos de risco para o planejamento da intensidade do tratamento. Estes critérios incluem a idade da pessoa, grau de disseminação da doença, a aparência microscópica, e características genéticas, incluindo ADN de ploidia e N-myc oncogene amplificação (N-myc Regula microARNs ), em baixo, intermediário, e doença de alto risco. Um recente estudo de biologia (COG ANBL00B1) analisou 2.687 pessoas com neuroblastoma e o espectro de atribuição de risco foi determinado: 37% dos casos de neuroblastoma são de baixo risco, 18% são de risco intermediário e 45% são de alto risco. (Há algumas evidências de que os tipos de alto e baixo risco são causados ​​por mecanismos diferentes e não são apenas dois graus diferentes de expressão do mesmo mecanismo.)

As terapias para essas diferentes categorias de risco são muito diferentes.

  • A doença de baixo risco pode frequentemente ser observada sem qualquer tratamento ou curada apenas com cirurgia.
  • A doença de risco intermediário é tratada com cirurgia e quimioterapia .
  • O neuroblastoma de alto risco é tratado com quimioterapia intensiva, cirurgia , radioterapia , transplante de medula óssea / células-tronco hematopoéticas , terapia de base biológica com ácido 13- cis- retinóico ( isotretinoína ou Accutane) e terapia de anticorpos geralmente administrada com as citocinas GM-CSF e IL-2 . Uma metanálise encontrou evidências de que em crianças com neuroblastoma de alto risco, o tratamento com terapia mieloablativa melhora a sobrevida livre de eventos, mas pode aumentar o risco de efeitos colaterais, como problemas renais, quando comparado à quimioterapia convencional.

Pessoas com doença de risco baixo e intermediário têm um prognóstico excelente, com taxas de cura acima de 90% para risco baixo e 70-90% para risco intermediário. Em contraste, a terapia para neuroblastoma de alto risco nas últimas duas décadas resultou em curas apenas cerca de 30% das vezes. A adição de terapia com anticorpos aumentou significativamente as taxas de sobrevivência para doenças de alto risco. Em março de 2009, uma análise inicial de um estudo do Children's Oncology Group (COG) com 226 pessoas de alto risco mostrou que, dois anos após o transplante de células-tronco, 66% do grupo randomizado para receber o anticorpo ch14.18 com GM-CSF e IL -2 estavam vivos e sem doença em comparação com apenas 46% no grupo que não recebeu o anticorpo. A randomização foi interrompida para que todas as pessoas inscritas no estudo recebessem a terapia com anticorpos.

Os agentes quimioterápicos usados ​​em combinação são eficazes contra o neuroblastoma. Os agentes comumente usados ​​na indução e no condicionamento do transplante de células-tronco são compostos de platina ( cisplatina , carboplatina ), agentes alquilantes ( ciclofosfamida , ifosfamida , melfalan ), inibidor da topoisomerase II ( etoposídeo ), antibióticos antraciclínicos ( doxorrubicina ) e alcalóides de vinca ( vincristina ). Alguns regimes mais recentes incluem inibidores da topoisomerase I ( topotecano e irinotecano ) na indução, os quais foram considerados eficazes contra doenças recorrentes.

Em novembro de 2020, o naxitamabe foi aprovado para uso médico nos Estados Unidos em combinação com fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) para tratar pessoas com um ano de idade ou mais com neuroblastoma de alto risco no osso ou medula óssea cujo tumor não respondeu ou voltou após tratamentos anteriores e mostrou uma resposta parcial, uma resposta menor ou doença estável à terapia anterior.

Prognóstico

Pelos dados da Inglaterra , a taxa de sobrevida geral em 5 anos do neuroblastoma é de 67%. Entre 20% e 50% dos casos de alto risco não respondem adequadamente à quimioterapia de alta dose de indução e são progressivos ou refratários. A recaída após o término da terapia de primeira linha também é comum. O tratamento adicional está disponível em ensaios clínicos de fase I e de fase II que testam novos agentes e combinações de agentes contra neuroblastoma, mas o resultado permanece muito ruim para doença recorrente de alto risco.

A maioria dos sobreviventes de longo prazo vivos hoje tinha doença de risco baixo ou intermediário e cursos de tratamento mais brandos em comparação com a doença de alto risco. A maioria dos sobreviventes tem efeitos de longo prazo com o tratamento. Os sobreviventes do tratamento de risco intermediário e alto freqüentemente experimentam perda auditiva, redução do crescimento, distúrbios da função tireoidiana, dificuldades de aprendizagem e maior risco de câncer secundário afetam os sobreviventes de doenças de alto risco. Estima-se que dois em cada três sobreviventes do câncer infantil desenvolverão pelo menos um problema de saúde crônico e, às vezes, com risco de vida dentro de 20 a 30 anos após o diagnóstico do câncer.

Perfis citogenéticos

Com base em uma série de 493 amostras de neuroblastoma, foi relatado que o padrão genômico geral, conforme testado por cariótipo baseado em matriz , é um preditor de resultado em neuroblastoma:

  • Os tumores que se apresentavam exclusivamente com alterações no número de cópias de todos os cromossomos foram associados a uma excelente sobrevida.
  • Os tumores que se apresentam com qualquer tipo de alteração segmentar do número de cópias do cromossomo foram associados a um alto risco de recidiva.
  • Dentro dos tumores que mostram alterações segmentares, os preditores independentes adicionais de redução da sobrevida global foram amplificação de N-myc , deleções 1p e 11q e ganho de 1q.

Publicações anteriores categorizaram neuroblastomas em três subtipos principais com base em perfis citogenéticos:

  • Subtipo 1: neuroblastoma favorável com quase triploidia e predomínio de ganhos e perdas numéricos, em sua maioria representando RN não metastático estágios 1, 2 e 4S.
  • Subtipos 2A e 2B: encontrados em neuroblastoma disseminado desfavorável, estágios 3 e 4, com perda 11q e ganho 17q sem amplificação N-myc (subtipo 2A) ou com amplificação N-myc, muitas vezes junto com deleções 1p e ganho 17q (subtipo 2B).

O cariótipo virtual pode ser realizado em tumores frescos ou embebidos em parafina para avaliar o número de cópias nesses loci. O cariótipo virtual de matriz SNP é preferido para amostras de tumor, incluindo neuroblastomas, porque eles podem detectar perda de heterozigosidade de cópia neutra (dissomia uniparental adquirida). O LOH neutro de cópia pode ser biologicamente equivalente a uma deleção e foi detectado em locais-chave no neuroblastoma. ArrayCGH, FISH ou citogenética convencional não podem detectar LOH de cópia neutra.

Epidemiologia

Incidências e prognósticos de tumores adrenais , com "tumor neuronal" à direita.

O neuroblastoma compreende de 6 a 10% de todos os cânceres infantis e 15% das mortes por câncer em crianças. A taxa de mortalidade anual é de 10 por milhão de crianças na faixa etária de 0 a 4 anos e 4 por milhão na faixa etária de 4 a 9 anos.

O maior número de casos ocorre no primeiro ano de vida, sendo alguns casos congênitos . A faixa etária é ampla, incluindo crianças mais velhas e adultos, mas apenas 10% dos casos ocorrem em pessoas com mais de 5 anos de idade. Um grande estudo europeu relatou que menos de 2% dos mais de 4.000 casos de neuroblastoma eram maiores de 18 anos.

História

Rudolf Virchow : o primeiro a descrever um tumor abdominal em uma criança como um "glioma"

Em 1864, o médico alemão Rudolf Virchow foi o primeiro a descrever um tumor abdominal em uma criança como um "glioma". As características dos tumores do sistema nervoso simpático e da medula adrenal foram então observadas em 1891 pelo patologista alemão Felix Marchand . Em 1901, a apresentação distinta do estágio 4S em bebês (fígado, mas sem metástases ósseas) foi descrita por William Pepper. Em 1910, James Homer Wright entendeu que o tumor se originava de células neurais primitivas e o chamou de neuroblastoma. Ele também observou os aglomerados circulares de células em amostras de medula óssea que agora são denominadas "rosetas de Homer Wright". Digno de nota, "Homer-Wright" com um hífen é gramaticalmente incorreto, pois o epônimo se refere apenas ao Dr. Wright.

Sociedade e cultura

Esforços legislativos

O representante dos Estados Unidos, Chet Edwards, de Waco , Texas , apresentou com sucesso uma legislação destinada a destinar US $ 150 milhões para a cura do neuroblastoma e outros tipos de câncer. A medida foi sancionada em julho de 2008 pelo presidente dos Estados Unidos, George W. Bush . Edwards foi inspirado na empreitada pela doença e subsequente morte de Erin Channing Buenger (1997–2009) de Bryan , filha de um de seus constituintes, Walter L. Buenger , chefe do departamento de história da Texas A&M University .

Pesquisar

Visão microscópica de uma linha celular NB (SH-SY5Y) usada em pesquisa pré-clínica para testar novos agentes

Modelos pré-clínicos

Os xenoenxertos de tumor derivados de pacientes com neuroblastoma (PDXs) foram criados por implantação ortotópica de amostras de tumor em camundongos imunodeficientes. Os modelos PDX têm várias vantagens sobre as linhas de células cancerígenas convencionais (CCL) s . Os PDXs de neuroblastoma retêm as marcas genéticas de seus tumores correspondentes e os PDXs exibem crescimento infiltrativo e metástase para órgãos distantes. Os modelos PDX são mais preditivos do resultado clínico em comparação com os xenoenxertos convencionais de linha de células cancerígenas. Os PDXs do neuroblastoma podem, portanto, servir como modelos clinicamente relevantes para identificar compostos eficazes contra o neuroblastoma.

Tratamentos

O foco recente tem sido reduzir a terapia para neuroblastoma de risco baixo e intermediário, mantendo as taxas de sobrevida em 90%. Um estudo com 467 pessoas que estão em risco intermediário inscritas no A3961 de 1997 a 2005 confirmou a hipótese de que a terapia poderia ser reduzida com sucesso para este grupo de risco. Aqueles com características favoráveis ​​(grau e resposta do tumor) receberam quatro ciclos de quimioterapia, e aqueles com características desfavoráveis ​​receberam oito ciclos, com sobrevida livre de eventos em três anos e sobrevida global estável em 90% para toda a coorte. Os planos futuros são intensificar o tratamento para as pessoas com aberração dos cromossomos 1p36 ou 11q23, bem como para aquelas que não apresentam resposta precoce ao tratamento.

Em contraste, o foco dos últimos 20 anos ou mais tem sido intensificar o tratamento para neuroblastoma de alto risco. As variações da indução da quimioterapia, o momento da cirurgia, os regimes de transplante de células-tronco, vários esquemas de administração de radiação e o uso de anticorpos monoclonais e retinóides para tratar a doença residual mínima continuam a ser examinados. Recentes ensaios clínicos de fase III com randomização foram realizados para responder a essas perguntas para melhorar a sobrevida da doença de alto risco:

Neuroblastoma refratário e recidivante

A quimioterapia com topotecano e ciclofosfamida é freqüentemente usada em ambiente refratário e após recidiva.

Um transplante de células-tronco haploidênticas , ou seja, células de doadores derivadas dos pais, está sendo estudado em pessoas com neuroblastoma refratário ou recidivante, pois células-tronco da própria pessoa não são úteis.

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas