Tolypocladium inflatum -Tolypocladium inflatum
| Tolypocladium inflatum | |
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Classificação científica 
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| Reino: | Fungi |
| Divisão: | Ascomycota |
| Classe: | Sordariomycetes |
| Pedido: | Hipocreias |
| Família: | Ophiocordycipitaceae |
| Gênero: | Tolypocladium |
| Espécies: |
T. inflatum
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| Nome binomial | |
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Tolypocladium inflatum W. Gams (1971)
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| Sinônimos | |
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Pachybasium niveum O. Rostr. (1916) |
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Tolypocladium inflatum é um fungo ascomicetooriginalmente isolado de umaamostra de solo norueguês que, sob certas condições, produz o medicamento imunossupressor ciclosporina . Em seu estágio sexual ( teleomorfo ), é um parasita de escaravelhos . Ele forma um pequeno ascocarpo compostoque surge do cadáver de seu besouro hospedeiro. Em sua fase assexuada ( anamorfo ), é um bolor brancoque cresce no solo. É muito mais comumente encontrado em seu estágio assexuado e este é o estágio que originalmente recebeu o nome de Tolypocladium inflatum .
História
Em 1969, uma amostra de solo contendo microfungos da Noruega , encontrada por Hans Peter Frey. foi trazido para a Suíça, de onde foi isolado um fungo identificado erroneamente como Trichoderma polysporum . Em 1971, o micologista austríaco, Walter Gams, reidentificou o isolado como um microfungus previamente desconhecido afiliado à ordem Hypocreales. Ele ergueu o gênero Tolypocladium para acomodar o isolado que ele chamou de T. inflatum Gams. O táxon é caracterizado por fiálides inchadas , conidióforos pouco ramificados e pequenos conídios unicelulares carregados em cabeças viscosas. O micologista canadense John Bissett reexaminou a cepa em 1983, descobrindo que era compatível com a espécie Pachybasium niveum , um fungo descrito antes do trabalho de Gams. De acordo com as regras de prioridade de publicação para nomenclatura botânica , Bissett propôs a combinação Tolypocladium niveum . Porém, devido à importância econômica do fungo para a indústria farmacêutica e ao fato de o nome incorreto já estar bem arraigado, foi feita e aceita a proposta de conservar formalmente o nome T. inflatum em relação aos nomes anteriores, estabelecendo o nome correto de o molde que produz ciclosporina como Tolypocladium inflatum .
Crescimento e morfologia
Tolypocladium inflatum ocorre mais comumente no solo ou serapilheira, particularmente em altas latitudes em solos frios. A espécie é caracterizada por fiálides esfericamente inchadas que terminam em pescoços estreitos contendo conídios subglobosos . T. inflatum é altamente tolerante ao chumbo e descobriu-se que domina a micota de solos contaminados com chumbo. Um estudo conduzido por Baath et al . descobriram que 35% dos isolados de fungos recuperados de solo carregado de chumbo eram T. inflatum .
Em 1996, Kathie Hodge, da Cornell University, e seus colegas determinaram que o fungo T. inflatum era o estado assexuado do que era então conhecido como Cordyceps subsessilis . Cordyceps subsessilis foi posteriormente movido para o gênero Elaphocordyceps . No entanto, de acordo com o princípio " um fungo, um nome " do ICN de 2011 , os fungos não podem ter nomes diferentes para seus estágios anamórfico e teleomórfico se forem considerados da mesma espécie, então Elaphocordyceps subsessilis foi feito sinônimo de Tolypocladium inflatum.
O genoma da cepa / isolado de T. inflatum NRRL 8044 (ATCC 34921) foi sequenciado e publicado em 2013 por Bushley e colegas. Esta foi a mesma cepa da qual a ciclosporina foi isolada pela primeira vez.
Produção de metabólito
Tolypocladium inflatum é semelhante a outros fungos da ordem Hypocreales na geração de uma variedade de metabólitos secundários biologicamente ativos . Dois grupos significativos de metabólitos são produzidos a partir do T. inflatum : ciclosporinas e efrapeptinas . A ciclosporina exibe propriedades inseticidas e antifúngicas e é uma droga imunossupressora chave usada para prevenir a rejeição de órgãos transplantados. A ciclosporina A também tem uso potencial no tratamento de doenças autoimunes . O genoma do T. inflatum filamentoso contém um cluster de 12 genes associado a um elemento repetitivo. As efrapeptinas são inibidores da ATPase mitocondrial e procariótica que também possuem propriedades inseticidas e antifúngicas. Pouco se sabe sobre o papel desses metabólitos na ecologia do fungo. Em 2011, Linn e colaboradores estudaram extratos brutos de T. inflatum e descobriram que o fungo produziu seis novos metabólitos secundários e quatro outros derivados do clamidosporol.
Patogenicidade
Embora Tolypocladium inflatum seja principalmente um fungo do solo, seu estado sexual foi encontrado como um patógeno de insetos, especificamente larvas de besouro . Hodge e colegas de trabalho sugeriram que o fungo pode ter se originado como um patógeno de inseto, mas evoluiu ao longo do tempo para sobreviver assexuadamente como um saprobe de solo facultativo . Embora T. inflatum não tenha demonstrado afetar os nematóides , os pesquisadores Samson e Soares levantaram a hipótese de que a espécie Tolypocladium pode ter um hospedeiro alternativo do nematóide. Tolypocladium inflatum também demonstrou produzir substâncias que inibem o crescimento in vitro de várias espécies de fungos. Alguns sugerem que T. inflatum também pode ter a capacidade de inibir certos patógenos de plantas fúngicos de colonizar seus hospedeiros. Por exemplo, T. inflatum teve um efeito pequeno, mas significativo, na inibição da formação de micorrizas . Além disso, os metabólitos secundários isolados do extrato bruto de T. inflatum mostraram citotoxicidade modesta contra oito linhas de células tumorais humanas, incluindo A549 ( adenocarcinoma de pulmão humano ), A375 ( melanoma maligno humano ) e MCF-7 ( câncer de mama humano ).
Usos médicos
Tolypocladium inflatum tem sido de interesse em biotecnologia devido à sua produção de um peptídeo cíclico de 11 aminoácidos natural relativamente não citotóxico denominado Ciclosporina A. A ciclosporina é uma droga imunossupressora usada no tratamento de doenças autoimunes e na prevenção da rejeição em transplantes de órgãos . A ciclosporina A atua alvejando e ligando-se à ciclofilina A. humana. Essa ligação da ciclosporina-ciclofilina inibe a calcineurina e inibe efetivamente o sistema imunológico humano . Sem calcineurina, a atividade do fator nuclear de células T ativadas e reguladores de transcrição de IL-2 em linfócitos T é bloqueada. A ciclosporina A altera consideravelmente a morfologia nuclear de leucócitos mononucleares do sangue periférico humano in vitro, de estrutura ovóide para estrutura lobulada radialmente aberta . Os níveis de expressão da alanina racemase afetam o nível de produção de ciclosporina por T. inflatum . A ciclosporina A foi introduzida pela primeira vez para uso médico na década de 1970, após um transplante de órgão para reduzir a rejeição do enxerto . Este uso foi baseado na capacidade da ciclosporina de interferir na biossíntese da linfocina . A ciclosporina A também possui propriedades antiinflamatórias , antifúngicas e antiparasitárias . Tem sido recomendado para doenças autoimunes, bem como potencial tratamento para artrite reumatóide , diabetes tipo I e HIV-1 . Apesar de seu uso na medicina, a ciclosporina A exibe nefrotoxicidade , cardiotoxicidade e hepatotoxicidade significativas. Os medicamentos contendo ciclosporina A produzida por T. inflatum são um dos principais produtos da empresa farmacêutica Novartis .