Receptor de hormônio tireoidiano - Thyroid hormone receptor

O receptor do hormônio da tireoide ( TR ) é um tipo de receptor nuclear que é ativado pela ligação do hormônio da tireoide . Os TRs atuam como fatores de transcrição , afetando em última instância a regulação da transcrição e tradução do gene . Esses receptores também têm efeitos não genômicos que levam à ativação do segundo mensageiro e à resposta celular correspondente.

Estrutura

Existem quatro domínios que estão presentes em todos os TRs. Dois deles, os domínios de ligação ao DNA (DBD) e dobradiça, estão envolvidos na capacidade do receptor de se ligar a elementos de resposta hormonal (HREs). Os TRs também têm um domínio de ligação ao ligante (LBD) que permite que eles se liguem ao hormônio tireoidiano com alta afinidade. O quarto domínio é um domínio de transativação que permite ao receptor se ligar a outros fatores de transcrição .

Função

Os receptores do hormônio tireoidiano desempenham papéis críticos na regulação do metabolismo , frequência cardíaca e desenvolvimento dos organismos.

Esses receptores estão tipicamente associados aos receptores do ácido retinóico (RXR), formando heterodímeros. Em sua forma inativada, o TR inibe a transcrição gênica ao se ligar a co-compressores. Isso adiciona um nível adicional de regulamentação a um processo já rigidamente regulamentado. Quando ativados, esses receptores se associam a outros ativadores e iniciam a transcrição do gene. Os TRs também estão envolvidos na viabilidade celular e acredita-se que tenham outros efeitos não genômicos que estão sendo investigados.

Mecanismo de ação

O hormônio tireoidiano é transportado para a célula por meio de um transportador. Uma vez dentro da célula, o hormônio pode ter efeitos genômicos ou não genômicos. A via de sinalização genômica influencia diretamente a transcrição e tradução do gene , enquanto a via não genômica envolve mudanças celulares mais rápidas, algumas das quais também regulam a expressão gênica por meio de uma sinalização mais indireta.

Via de sinalização genômica

Os receptores do hormônio tireoidiano regulam a expressão gênica ligando-se a elementos de resposta hormonal (HREs) no DNA como monômeros , heterodímeros com outros receptores nucleares ou homodímeros . A dimerização com diferentes receptores nucleares leva à regulação de diferentes genes. O THR comumente interage com o receptor retinóide X (RXR), um receptor nuclear de ácido retinóico. Os heterodímeros TR / RXR são a forma mais ativa transcricionalmente de TR.

Receptores de ácido retinóico

Os receptores do ácido retinóico estão localizados no núcleo e comumente formam complexos com os receptores do hormônio esteróide para regular a produção de produtos gênicos essenciais. Receptores do ácido retinóico de ligação co-repressores , na ausência do seu ligando, o ácido retinóico , que é formado a partir do metabolismo da vitamina A . Os receptores retinóides X são ativados pela ligação ao ácido 9- cis- retinóico , um isômero específico do ácido retinóico. Outros receptores de ácido retinóico são menos específicos, permitindo que se liguem a isômeros do ácido retinóico com afinidades semelhantes.

Uma vez que os RXRs se ligam ao ligante, eles passam por mudanças conformacionais que reduzem sua afinidade por co-compressores, permitindo que atraiam coativadores para o local de transcrição. Uma vez que todos os cofatores necessários estão presentes, a presença de um domínio de ligação ao DNA permite a ligação dos elementos de resposta, iniciando a transcrição do gene. Devido ao seu papel na regulação gênica, estudos têm demonstrado que esses receptores são necessários para o crescimento e desenvolvimento.

Regulamentação de produtos genéticos TRE

Na ausência do hormônio, o TR forma um complexo com proteínas corepressoras , como o co-repressor do receptor nuclear 1 (N-CoR) e 2 (N-CoR2) . Enquanto esses cofatores estão presentes, TR se liga a HREs em um estado transcricionalmente inativo. Esta inibição da transcrição gênica permite uma regulação rígida dos produtos gênicos. A ligação do hormônio tireoidiano resulta em uma mudança conformacional na hélice 12 do domínio de transativação do TR , que desloca os co-compressores do complexo receptor / DNA. Proteínas coativadoras são recrutadas, formando um complexo DNA / TR / coativador. Um coativador recrutado para o local é o coativador do receptor nuclear 1 (NCoA-1) . A RNA polimerase é recrutada para o local e transcreve o DNA a jusante em RNA mensageiro (mRNA). O mRNA gerado é então traduzido nas proteínas correspondentes. Os produtos proteicos desse processo conduzem às mudanças na função celular observadas na presença do hormônio tireoidiano.

Via de sinalização não genômica

Exemplos de vias genômicas e não genômicas do hormônio da tireoide

Os efeitos não genômicos são mais rápidos do que os efeitos genômicos porque não requerem transcrição e tradução - dois processos muito precisos e demorados. Inicialmente, a maioria dos cientistas presumia que os efeitos não genômicos eram mediados por receptores não nucleares, mas agora há evidências crescentes de efeitos não genômicos mediados no citoplasma pelos receptores nucleares tradicionais. Por exemplo, TR-α1 (um específico isoforma de TR) tem sido associada à viabilidade celular, que é a hipótese de envolver um aumento da concentração de cGMP (por meio de um mecanismo desconhecido) e a activação correspondente de proteína quinase G .

Outros efeitos não genômicos que foram observados incluem a regulação do metabolismo mitocondrial , estimulação da captação de glicose , alteração da organização do citoesqueleto, regulação das concentrações da bomba de íons na membrana e a regulação da osteogênese. Infelizmente, nenhum mecanismo molecular específico foi fornecido para essas vias de sinalização não genômica, portanto, o teste da importância relativa da sinalização genômica e não genômica pelos receptores nucleares usando mutações específicas que eliminam seletivamente uma ação ou outra não foi realizado. Em contraste, mais recentemente, um mecanismo molecular específico para a sinalização de TR-β através da quinase PI3 foi identificado, o que permitiu aos cientistas obter evidências genéticas diretas para o envolvimento da sinalização de TR-β através da quinase PI3 no desenvolvimento e metabolismo do cérebro, dois dos principais efeitos fisiológicos da ação do hormônio tireoidiano.

Isoformas

Existem duas classes principais de receptores do hormônio tireoidiano , alfa e beta . A localização desses subtipos, resumidos na Tabela 1 , é amplamente dependente do splicing pós-transcricional . Os genes nos cromossomos 3 e 17 são transcritos e traduzidos em produtos do gene c-erbA . O splicing desses produtos gênicos leva à produção de diferentes isoformas . Existem três variantes de splice do receptor TR-α codificadas pelo gene THRA (receptor alfa do hormônio tireoidiano) e três variantes de splice da isoforma TR-β codificadas pelo gene THRB (receptor beta do hormônio tireoidiano) . Destas variantes, a tiroxina só é capaz de se ligar a quatro delas: TR-α1, TR-β1, TR-β2 e TR-β3.

Ligação de doença

Certas mutações no receptor do hormônio tireoidiano estão associadas à resistência ao hormônio tireoidiano . O diagnóstico clínico da síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano (THRS) depende da localização da resistência, que pode ser localizada na glândula pituitária, tecidos periféricos ou ambos. Os pacientes que apresentam resistência em ambos os tipos de tecido são diagnosticados com resistência global ao hormônio tireoidiano. Mutações em ambos os genes TR foram observadas clinicamente, no entanto, mutações no gene THRB são muito mais comuns.

Mutação do gene THRB

A resistência ao TR-β é uma doença autossômica dominante . Isso significa que apenas uma cópia do gene mutado no cromossomo 3 precisa ser herdada para que um indivíduo apresente essa condição. A mutação THRB afeta diretamente a regulação do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (HPT) . Em um indivíduo saudável, o TR-β 2 expresso na glândula pituitária desempenha um papel importante na regulação dos níveis do hormônio estimulador da tireoide (TSH) por meio de feedback negativo . O TSH estimula a tireóide a secretar o hormônio tireoidiano. Uma vez secretado, o hormônio tireoidiano atua nesses receptores e inibe a transcrição de Tshb . Essa inibição por feedback interrompe a produção de TSH, inibindo a secreção do hormônio tireoidiano a jusante. Quando o gene THRB sofre mutação, os receptores da hipófise não conseguem mais se ligar ao hormônio tireoidiano. Por isso, a produção e a secreção de TSH não são reguladas no mesmo grau e a tireoide continua a ser estimulada. A eliminação do ciclo de feedback negativo resulta em níveis elevados de hormônio tireoidiano apresentados por pacientes com essa condição.

Mutação do gene THRA

O gene THRA está localizado no cromossomo 17 . Não se conhece tanta informação sobre as mutações nesse gene porque ele é muito menos comum do que as mutações no THRB. Ao contrário das mutações THRB, as mutações THRA não interrompem o eixo HPT. Isso pode tornar a resistência ao TR-α mais difícil de diagnosticar porque os pacientes geralmente não apresentam elevações na concentração do hormônio tireoidiano. Devido à alta expressão de TR-α1 no coração, o sistema cardiovascular é altamente afetado por essa condição. Além disso, o hormônio tireoidiano desempenha um papel importante no desenvolvimento ósseo. Assim, os pacientes com essa condição apresentam consistentemente baixa estatura.

Sintomas

Os sintomas da síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano podem ser semelhantes aos observados no hipotireoidismo . O hipotireoidismo é uma doença em que a tireoide não produz hormônio tireoidiano suficiente . Os pacientes com essa condição também apresentam sintomas semelhantes aos do hipertireoidismo . Em contraste com o hipotireoidismo , o hipertireoidismo é uma doença em que a tireoide produz muito hormônio tireoidiano. Devido à grande variedade de sintomas potenciais, essa condição pode ser enganosa e muitas vezes é difícil para os profissionais médicos diagnosticarem.

Os sintomas comuns de mutação TR incluem:

• Depressão
• Perda de visão
• Problemas cardíacos
• Ganho de peso
• Fadiga
• Perda de audição
• Sensibilidade ao frio
• Fraqueza
• Problemas com digestão
• Deficiência cognitiva

Mudanças no ciclo menstrual

Tratamento

Tratar pacientes com hipotireoidismo causado pela ausência de RTs funcionais é difícil. Os tratamentos prescritos para pacientes com resistência ao hormônio tireoidiano dependem muito dos sintomas que apresentam e do tipo de resistência que apresentam.

Para aqueles cujas condições mimetizam o hipotireoidismo, a prescrição de doses normais do hormônio tireoidiano pode não remediar os sintomas que estão apresentando. Para que um ligante tenha efeito, ele deve ser capaz de se ligar a um receptor. Os indivíduos com um THRB ou THRA mutação têm menos receptores que são capazes de ligação de ligando, e uma queda correspondente na capacidade de resposta dos tecidos à hormona da tiróide. Por esse motivo, os médicos podem prescrever doses maiores do hormônio para aumentar a probabilidade de o ligante atingir um TR funcional.

A prescrição de hormônio tireoidiano em qualquer dose para pacientes que apresentam sintomas que simulam hipertireoidismo não melhora a condição. Para esses indivíduos, os bloqueadores beta podem ser prescritos para tratar o aumento da ativação simpática que eles experimentam. Os beta-bloqueadores são inibidores competitivos da adrenalina, o neurotransmissor pós-ganglionar liberado pelas células do sistema nervoso simpático . Ao bloquear a capacidade dos receptores de se ligar à adrenalina , observou -se que os beta-bloqueadores aliviam os sintomas de ansiedade , aumento da pressão arterial e batimento cardíaco irregular, entre outros. Os medicamentos ansiolíticos também podem ser prescritos a indivíduos com essas condições para tratar os sintomas de ansiedade .

Referências

links externos

• Visão geral em vivo.colostate.edu
• Thyroid + hormonal + Receptores na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos Medical Subject Headings (MeSH)