Tenascina C - Tenascin C
A tenascina C ( TN-C ) é uma glicoproteína que em humanos é codificada pelo gene TNC . É expresso na matriz extracelular de vários tecidos durante o desenvolvimento, doença ou lesão e em áreas neurogênicas restritas do sistema nervoso central . Tenascina-C é o membro fundador da família de proteínas tenascina . No embrião, é feito por células migratórias como a crista neural ; também é abundante no desenvolvimento de tendões, ossos e cartilagens.
Gene e expressão
O gene da tenascina C humana, TN-C , está localizado no cromossomo 9 com localização da banda citogênica em 9q33. Toda a região codificadora da família Tenascina abrange aproximadamente 80 quilobases, traduzindo-se em 2203 aminoácidos .
A expressão de TN-C muda desde o desenvolvimento até a idade adulta. TN-C é altamente expresso durante a embriogênese e é brevemente expresso durante a organogênese, enquanto em órgãos desenvolvidos, a expressão está ausente ou em pequenas quantidades. Foi demonstrado que o TN-C é regulado positivamente em condições patológicas causadas por inflamação , infecção, tumorigênese e em locais que estão sujeitos a forças biomecânicas únicas .
A regulação do TN-C é induzida ou reprimida por vários fatores diferentes que são expressos durante o tecido embrionário, bem como tecidos desenvolvidos durante a remodelação, lesão ou neoplasia. TGF-β1 , fator de necrose tumoral-α , interleucina-1 , fator de crescimento do nervo e fator de crescimento de queratinócitos são fatores que comprovadamente regulam o TN-C. Outros componentes da matriz extracelular, como metaloproteínas da matriz e integrinas, também são freqüentemente co-expressos com TN-C.
No desenvolvimento do sistema nervoso central, o TN-C está envolvido na regulação da proliferação de células precursoras de oligodendrócitos e astrócitos . A expressão de TN-C pela glia radial precede o início da gliogênese , período durante o qual acredita-se que ele conduza a diferenciação dos astrócitos. No cérebro adulto, a expressão de TN-C é regulada para baixo, exceto para as áreas que mantêm a neurogênese na idade adulta e no hipotálamo . O TN-C também está presente em lesões do sistema nervoso central e gliomas .
Estrutura
Tenascina C é um oligomérico glicoproteína composta de poli individuais péptidos com pesos moleculares que variam de 180 a ~ 300kDa. A família de proteínas Tenascina compartilha um padrão estrutural semelhante. Esses módulos semelhantes incluem repetições de heptal , repetições semelhantes a EGF , domínios de fibronectina tipo III e um domínio globular C-terminal compartilhado com fibrinogênios . Esses módulos de proteína são alinhados como contas em um fio e dão origem a moléculas longas e estendidas. No terminal N, cada Tenascina possui um domínio de oligomerização que, no caso de TN-C, leva à formação de hexâmeros . TN-C e -R são conhecidos por estarem sujeitos a splicing alternativo . No TN-C humano, existem, além das oito repetições constantes, nove repetições extras sujeitas a splicing alternativo. Isso resulta em uma infinidade de subunidades TN-C que diferem no número e na identidade das repetições do domínio de fibronectina tipo III.
Interações
Foi demonstrado que a tenascina-C interage com a fibronectina . Esta interação tem o potencial de modificar a adesão celular. Uma interação de estado sólido entre fibronectina e TN-C resulta na suprarregulação celular da expressão de metaloproteinase da matriz .
O TN-C também interage com um ou mais receptores TN-C nas células que ativam e reprimem a mesma via de transdução de sinal . Um exemplo desta interacção é a adesão de SW80 carcinoma de células para a terceira repetição FN-III da TN-C através da α v p 3 integrina ligações de receptores para o espalhamento das células, a fosforilação da quinase de adesão focal , paxilina e ERK2 MAPK, e proliferação. Em contraste, quando essas mesmas células usam integrinas α 9 β 1 ou α v β 6 para aderir à mesma terceira repetição de FN tipo III, a propagação celular é atenuada e a ativação desses mediadores de sinalização e o crescimento celular são suprimidos ou não ocorrem.
Função
A tenascina C é uma proteína muito diversa que pode produzir funções diferentes dentro do mesmo tipo de célula. Esta miríade de funções é realizada por meio de splicing alternativo de mRNA, bem como a ativação temporal de vias de transdução de sinal e / ou genes alvo em diferentes estágios de crescimento ou diferenciação. O TN-C é classificado como uma proteína moduladora da adesão, porque foi descoberto que ele inibe a adesão celular à fibronectina.
Muitos dos estudos funcionais são inferidos a partir de vários modelos de camundongos knockout para TN-C. O TN-C claramente desempenha um papel na sinalização celular, conforme evidenciado por sua capacidade de ser induzido durante eventos como trauma, inflamação ou desenvolvimento de câncer. Além disso, o TN-C é importante na regulação da proliferação e migração celular, especialmente durante a diferenciação do desenvolvimento e cicatrização de feridas.
Significado clínico
A tenascina C continua a ser pesquisada como um biomarcador potencial para uma série de doenças, como miocardite e diferentes formas de câncer. Os numerosos envolvimentos com o funcionamento celular e a sinalização tornam o TN-C uma proteína popular para estudar no desenvolvimento de novas terapias e métodos de detecção. Um trabalho recente mostrou que o TN-C inibe a infecção pelo HIV nas células do sistema imunológico ao se ligar a um local co-receptor da quimiocina na proteína do envelope do HIV-1, bloqueando a entrada do vírus nas células hospedeiras.
Papel no câncer
A tenascina C está implicada em vários tipos de câncer, como osteossarcomas , condrossarcomas , câncer de bexiga e glioblastomas . Em células de glioblastoma, a expressão de Tenascina-C fornece muito significado clínico e funcional em termos de prognóstico do câncer e progressão do tumor. O pool endógeno de isoformas de tenascina-C em gliomas suporta a proliferação e migração de células tumorais. Como a tenascina-C é essencial para a sobrevivência dessas várias formas de câncer, a expressão da tenascina-c pode ser um biomarcador potencial para a detecção do câncer. Além disso, os anticorpos tenascina-C têm sido usados para diagnosticar e criar terapias para muitos tipos diferentes de câncer.
Veja também
Referências
Leitura adicional
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