Na v 1.5 -Nav1.5

SCN5A
Protein SCN5A PDB 1byy.png
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido SCN5A , CDCD2, CMD1E, CMPD2, HB1, HB2, HBBD, HH1, ICCD, IVF, LQT3, Nav1.5, PFHB1, SSS1, VF1, subunidade alfa 5 do canal controlado por voltagem de sódio
IDs externos OMIM : 600163 MGI : 98251 HomoloGene : 22738 GeneCards : SCN5A
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez

6331

20271
Conjunto

ENSG00000183873

ENSMUSG00000032511
UniProt

Q14524

Q9JJV9
RefSeq (mRNA)

NM_001253860
NM_021544
RefSeq (proteína)

NP_001240789
NP_067519
Localização (UCSC) Chr 3: 38,55 - 38,65 Mb Chr 9: 119,48 - 119,58 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
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Na V 1.5 é uma proteína de membrana integral e uma subunidade do canal de sódio dependente de voltagem resistente à tetrodotoxina . O Na V 1.5 é encontrado principalmente no músculo cardíaco , onde medeia o rápido influxo de íons Na + (I Na ) através da membrana celular , resultando na rápida fase de despolarização do potencial de ação cardíaco . Como tal, ele desempenha um papel importante na propagação do impulso através do coração . Um grande número de doenças cardíacas está associado a mutações no Na V 1.5 (ver parágrafo genética ). SCN5A é o gene que codifica o canal de sódio cardíaco Na V 1.5.

Estrutura do gene

SCN5A é um gene altamente conservado localizado no cromossomo 3 humano, onde se estende por mais de 100 kb. O gene consiste em 28 exons , dos quais o exon 1 e em parte o exon 2 formam a região 5 'não traduzida ( 5'UTR ) e o exon 28 a região 3' não traduzida ( 3'UTR ) do RNA. SCN5A faz parte de uma família de 10 genes que codificam diferentes tipos de canais de sódio, ou seja, do tipo cerebral ( Na V 1.1 , Na V 1.2 , Na V 1.3 , Na V 1.6 ), canais neuronais ( Na V 1.7 , Na V 1.8 e Na V 1.9 ), canais do músculo esquelético ( Na V 1.4 ) e o canal de sódio cardíaco Na V 1.5.

Padrão de expressão

O SCN5A é expresso principalmente no coração, onde a expressão é abundante no miocárdio ativo e no tecido de condução. Em contraste, a expressão é baixa no nó sinoatrial e no nó atrioventricular . No coração, um gradiente de expressão transmural do subendocárdio para o subsepicárdio está presente, com maior expressão de SCN5A no endocárdio em comparação com o epicárdio . SCN5A também é expresso no trato gastrointestinal.

Variantes de emenda

Mais de 10 isoformas de splice diferentes foram descritas para SCN5A, das quais várias abrigam propriedades funcionais diferentes. No coração, duas isoformas são expressas principalmente (proporção 1: 2), das quais a menos predominante contém uma glutamina extra na posição 1077 (1077Q). Além disso, diferentes isoformas são expressas durante a vida fetal e adulta, diferindo na inclusão de um exon 6 alternativo.

Estrutura e função da proteína

Na V 1.5 é uma grande proteína transmembrana com 4 domínios transmembranares repetitivos (DI-DIV), contendo 6 seções transmembrana cada (S1-S6). A região dos poros dos canais, através dos quais fluem os íons Na +, é formada pelos segmentos S5 e S6 dos 4 domínios. A detecção de tensão é mediada pelos segmentos restantes, dos quais os segmentos S4 carregados positivamente desempenham um papel fundamental.

Os canais de Na V 1,5 medeiam predominantemente a corrente de sódio (I Na ) nas células cardíacas. I Na é responsável pelo rápido movimento ascendente do potencial de ação e, como tal, desempenha um papel crucial na propagação do impulso através do coração. O estado conformacional do canal, que é tanto dependente da tensão quanto do tempo, determina se o canal está aberto ou fechado. No potencial de membrana em repouso (cerca de -85 mV), os canais de Na V 1,5 são fechados. Após um estímulo (por condução por uma célula vizinha), a membrana se despolariza e os canais de Na V 1.5 se abrem pelo movimento para fora dos segmentos S4, levando ao início do potencial de ação. Simultaneamente, um processo denominado 'inativação rápida' resulta no fechamento dos canais em alguns milissegundos. Em condições fisiológicas, quando inativados, os canais permanecem em estado fechado até a repolarização da membrana celular, onde uma recuperação da inativação é necessária antes de se tornarem disponíveis para ativação novamente. Durante o potencial de ação, uma fração muito pequena da corrente de sódio persiste e não se inativa completamente. Esta corrente é chamada de 'corrente sustentada', 'corrente tardia' ou 'I Na, L '. Além disso, alguns canais podem ser reativados durante a fase de repolarização do potencial de ação em uma faixa de potenciais onde a inativação não é completa e mostra sobreposição com a ativação, gerando a chamada “janela de corrente”.

Subunidades e parceiros de interação de proteínas

O tráfico, a função e a estrutura do Na V 1.5 podem ser afetados pelos muitos parceiros de interação de proteínas que foram identificados até o momento (para uma revisão extensa, ver Abriel et al. 2010). Destas, as 4 subunidades beta dos canais de sódio, codificadas pelos genes SCN1B , SCN2B , SCN3B e SCN4B , formam uma categoria importante. Em geral, as subunidades beta aumentam a função de Na V 1.5, seja por alteração nas propriedades intrínsecas ou afetando o processo de tráfego para a superfície celular.

Além das subunidades beta, outras proteínas, como calmodulina , calmodulina quinase II δc , anquirina-G e placofilina-2 , são conhecidas por interagir e modular a função do Na V 1.5. Alguns deles também foram associados a doenças cardíacas genéticas e adquiridas.

Genética

Mutações em SCN5A, que podem resultar em perda e / ou ganho de função do canal, estão associadas a um espectro de doenças cardíacas. Mutações patogênicas geralmente exibem um padrão de herança autossômica dominante, embora formas heterozigotas compostas de mutações SCN5A também sejam descritas. Além disso, as mutações podem atuar como um modificador da doença, especialmente em famílias onde a falta de causalidade direta é refletida por padrões de herança complexos. É importante notar que um número significativo de indivíduos (2-7%) na população em geral carrega uma variante rara (frequência da população <1%), que altera a proteína no gene, destacando a complexidade de ligar mutações diretamente aos fenótipos observados . Mutações que resultam no mesmo efeito biofísico podem dar origem a diferentes doenças.

Até o momento, as mutações de perda de função têm sido associadas à síndrome de Brugada (BrS), doença de condução cardíaca progressiva (doença de Lev-Lenègre ), cardiomiopatia dilatada (DCM), síndrome do seio sinusal e fibrilação atrial.

Mutações que resultam em ganho de função são causais para a síndrome do QT longo tipo 3 e também estão mais recentemente implicadas em contrações prematuras ectópicas multifocais relacionadas a Purkinje (MEPPC). Algumas mutações de ganho de função também estão associadas com FA e DCM . O ganho de função de Na V 1.5 é geralmente refletido por um aumento em I Na, L , uma taxa de inativação mais lenta ou uma mudança na dependência de voltagem de ativação ou inativação (resultando em uma janela de corrente aumentada).

Acredita-se que as mutações SCN5A sejam encontradas em um número desproporcional de pessoas com síndrome do intestino irritável , particularmente a variante com predominância de constipação (IBS-C). O defeito resultante leva à interrupção da função intestinal, ao afetar o canal Nav1.5, no músculo liso do cólon e nas células do marcapasso. Os pesquisadores conseguiram tratar um caso de IBS-C com mexiletina para restaurar os canais Nav1.5, revertendo a constipação e a dor abdominal .

Variações SCN5A na população em geral

Variações genéticas em SCN5A, ou seja, polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), foram descritas em regiões codificantes e não codificantes do gene. Essas variações estão normalmente presentes em frequências relativamente altas na população em geral. O Genome Wide Association Studies ( GWAS ) tem usado esse tipo de variação genética comum para identificar loci genéticos associados à variabilidade em características fenotípicas. No campo cardiovascular, esta técnica poderosa tem sido usada para detectar loci envolvidos na variação dos parâmetros eletrocardiográficos (isto é , duração dos intervalos PR , QRS e QTc ) na população em geral. A justificativa por trás dessa técnica é que a variação genética comum presente na população em geral pode influenciar a condução cardíaca em indivíduos não doentes. esses estudos identificaram consistentemente a região genômica SCN5A-SCN10A no cromossomo 3 como estando associada à variação no intervalo QTc, duração do QRS e intervalo PR. Esses resultados indicam que a variação genética no locus SCN5A não está apenas envolvida na genética da doença, mas também desempenha um papel na variação da função cardíaca entre indivíduos na população em geral.

Na V 1.5 como um alvo farmacológico

O canal de sódio cardíaco Na V 1.5 tem sido um alvo comum no tratamento farmacológico de eventos arrítmicos. Classicamente, os bloqueadores dos canais de sódio que bloqueiam o pico da corrente de sódio são classificados como agentes antiarrítmicos Classe I e subdivididos em classes IA, IB e IC, dependendo de sua capacidade de alterar a duração do potencial de ação cardíaco. O uso de tais bloqueadores do canal de sódio está, entre outros, indicado em pacientes com taquiarritmia de reentrada ventricular no contexto de isquemia cardíaca e em pacientes com fibrilação atrial na ausência de doença cardíaca estrutural.

Veja também

Notas

Referências

Leitura adicional

links externos