Vênulas endoteliais altas - High endothelial venules

Vênulas endoteliais altas ( HEV ) são edemas venosos pós- capilares especializados caracterizados por células endoteliais roliças, em oposição às células endoteliais mais finas usuais encontradas em vênulas regulares . Os HEVs permitem que os linfócitos que circulam no sangue entrem diretamente no linfonodo (cruzando o HEV).

Em humanos, os HEVs são encontrados em todos os órgãos linfóides secundários (com exceção do baço , onde o sangue sai pelas arteríolas abertas e entra na polpa vermelha ), incluindo centenas de linfonodos dispersos no corpo, amígdalas e adenóides na faringe, placas de Peyer (IPs) no intestino delgado, apêndice e pequenos agregados de tecido linfóide no estômago e no intestino grosso. Em contraste com as células endoteliais de outros vasos, as células endoteliais altas dos HEVs têm uma aparência distinta, consistindo em uma morfologia cuboidal e com vários receptores para interagir com os leucócitos (expressam ligantes especializados para linfócitos e são capazes de suportar altos níveis de extravasamento de linfócitos ) Os HEVs permitem que os linfócitos naïve entrem e saiam dos gânglios linfáticos do sistema circulatório. As células HEV expressam addressinas , que são moléculas de adesão específicas que se ligam às L-selectinas nos linfócitos e as ancoram na parede do HEV em preparação para cruzar o endotélio.

As células endoteliais dos HEVs têm uma aparência "protuberante" diferente da morfologia plana das células endoteliais que revestem outros vasos e, portanto, são chamadas de células endoteliais altas por referência à sua espessura. Outra característica dos HEVs, revelada pelo exame microscópico de luz, é a presença de grande número de linfócitos em suas paredes. Isso ilustra a função dos HEVs no recrutamento de linfócitos e explica por que esses vasos estavam envolvidos no tráfego de linfócitos desde o momento de sua descrição inicial.

A necessidade de HEV

Para que ocorra uma resposta imune adaptativa, as células T precisam ser ativadas. As células T tornam-se ativadas pelo reconhecimento de antígenos estranhos ligados às células apresentadoras de antígenos (APC), em particular, células dendríticas . Para que as células T naïve se liguem ao seu antígeno específico, elas precisam experimentar o contato físico com essas células. Uma vez que os níveis de antígeno são geralmente baixos, o contato na circulação sanguínea seria improvável. Portanto, as células T precisam de uma região onde possam ir para a amostra de antígenos estranhos que entraram no corpo. Quando uma APC, como uma célula dendrítica, se liga a um antígeno estranho, ela se torna ativada e se move para os nódulos linfáticos (locais para amostragem de antígeno pelas células T) por meio de vasos linfáticos aferentes. As células T ingênuas na circulação movem-se regularmente através dos nódulos linfáticos via HEV para fazer a varredura do APC em busca de antígenos estranhos. Quando encontram tal antígeno, a célula se torna ativada, resultando no sistema imunológico montando uma resposta contra o agente causador da infecção.

A depleção de células dendríticas CD11c + em camundongos alterou significativamente o fenótipo de HEV. O fenótipo normal do HEV é possivelmente mantido pela linfotoxina secretada por DC (TNF-beta).

Movimento celular através de HEV

As células endoteliais cuboidais HEV expressam as moléculas de adesão GlyCAM-1 (no HEV mucoso é MAdCAM-1 ), ICAM-1 e CD34 . Eles também secretam a quimiocina CCL21 . As células T naive expressam o receptor CCR7 e as moléculas de adesão L-selectina e LFA-1. Conforme as células T virgens se movem pela circulação, elas "rolam" sobre as células endoteliais nas paredes dos vasos. O mecanismo de rolamento ajuda as moléculas de L-selectina na superfície das células T naive a interagirem fracamente com as moléculas GlyCAM-1 e CD34 nas células HEV. A quimiocina CCL21 então se liga ao seu receptor CCR7 expresso na célula T. Esta ligação induz uma mudança conformacional na molécula LFA-1 fazendo com que ela se ligue fortemente a ICAM-1. Esta forte ligação impede o movimento posterior da célula T, que pode então se mover entre as células HEV para o nódulo linfático por um processo denominado "diapedese" (ou extravasamento).

Marcadores

Apesar dos esforços intensos, poucos marcadores específicos para HEV foram descritos. O melhor marcador HEV atualmente disponível é um epítopo de carboidrato reconhecido pelo anticorpo monoclonal (mAb) MECA-79, que cora todos os HEVs nos tecidos linfoides e não reage com vênulas pós-capilares ou grandes vasos no baço, timo ou tecidos não linfóides. O mAb MECA-79 inibe a emigração de linfócitos através de HEVs para os linfonodos in vivo e a adesão de linfócitos aos linfonodos e tonsilas HEVs in vitro . Embora inicialmente produzido contra HEVs de camundongo, o mAb mostra uma ampla reatividade cruzada entre as espécies. O epítopo de carboidrato MECA-79 decora uma família de contra-receptores HEV para L-selectina, tanto em camundongos quanto em humanos16. Outro mAb, HECA-452, que reconhece um epítopo de carboidrato expresso em HEVs humanos, mas não em outros vasos, foi descrito. No entanto, ao contrário do MECA-79, este mAb não é específico para HEV: o HECA-452 reconhece um epítopo de carboidrato relacionado aos oligossacarídeos sialil-Lewis x e sialil-Lewis e, além de reagir com alto endotélio, reage de forma cruzada com células monocíticas, dendríticas células e um subconjunto de linfócitos de memória homing pele.

Além disso, dois outros marcadores HEV foram descritos no mouse:

1. o mAb MECA-325 define um antígeno que pode ser induzido em células endoteliais não linfóides pelo interferon γ (IFN-γ); e
2. o mAb MECA-367 reconhece a molécula 1 de adesão celular addressina da mucosa (MAdCAM-1), um contra-receptor para L-selectina e integrina α4β7 que é expresso em HEVs mucosas e em vênulas da lâmina própria intestinal, mas pode ser induzido em células endoteliais não mucosas por fator de necrose tumoral cx (TNF-α) e IL-l.

Na doença inflamatória humana crônica

Os vasos com características HEV aparecem no tecido humano em associação com inflamação crônica de longa data. Na artrite reumatóide, observou-se que o nível de incorporação de sulfato, bem como o "peso" (ou "altura") do endotélio em áreas de infiltração linfocítica na membrana sinovial estão intimamente relacionados com a concentração de linfócitos no infiltrados perivasculares. Da mesma forma, a expressão de MECA-79 e HECA-452 nesses vasos é mais pronunciada em associação com extensos infiltrados linfoides. Portanto, o desenvolvimento de HEVs genuínos na membrana sinovial de pacientes com artrite reumatóide provavelmente facilita o influxo em larga escala de linfócitos, levando à amplificação e manutenção da inflamação crônica. O desenvolvimento de HEVs após estímulo inflamatório prolongado não se restringe à sinóvia doente, mas também pode ocorrer em outros tecidos, particularmente no intestino e na tireoide. Durante a inflamação crônica do intestino em doenças inflamatórias do intestino ( doença de Crohn e colite ulcerosa ) ou da tireoide na tireoidite autoimune ( doença de Graves e tireoidite de Hashimoto ), áreas de infiltração linfocítica densa contêm vasos com endotélio rechonchudo que expressa MECA-79 e HECA-452 . Essas observações sugerem que os HEVs podem desempenhar um papel importante na patogênese dessas doenças, mediando o recrutamento anormal de linfócitos para o intestino ou para a tireoide. Vênulas MECA-79 + com endotélio rechonchudo também foram detectadas em outros locais de inflamação crônica, incluindo muitas lesões inflamatórias cutâneas. A presença de vasos semelhantes ao MECA-79 + HEV em muitas doenças inflamatórias crônicas humanas diferentes indica que a L-selectina provavelmente desempenha um papel importante na emigração de linfócitos em locais inflamatórios crônicos.

Referências