Epilepsia generalizada com convulsões febris mais - Generalized epilepsy with febrile seizures plus

A epilepsia generalizada com convulsões febris plus ( GEFS + ) é um distúrbio sindrômico autossômico dominante em que os indivíduos afetados podem exibir vários fenótipos de epilepsia . GEFS + pode persistir além da primeira infância (ou seja, 6 anos de idade). GEFS + também é considerado agora para abranger três outros distúrbios de epilepsia: epilepsia mioclônica grave da infância (SMEI), que também é conhecida como síndrome de Dravet , SMEI limítrofe (SMEB) e epilepsia intratável da infância (IEC). Existem pelo menos seis tipos de GEFS +, delineados por seu gene causador. Os genes causadores conhecidos são os genes da subunidade α do canal de sódio SCN1A , uma subunidade β associada SCN1B e um gene da subunidade γ do receptor GABA _A , GABRG2 e há outro gene relacionado com o canal de cálcio, o PCDH19, que também é conhecido como epilepsia feminina com retardo mental . A penetração para este distúrbio é estimada em aproximadamente 60%.

sinais e sintomas

Os indivíduos com GEFS + apresentam uma variedade de fenótipos de epilepsia . Estes incluem crises febris que final por idade 6 (FS), tais convulsões que se prolongam para além de 6 anos de idade que podem incluir afebris tónico-clónicas , mioclónica , ausência , crises atónicas e epilepsia mioclónica-astática . Os indivíduos também podem apresentar SMEI, caracterizada por convulsões geralmente tônico-clônicas, desenvolvimento psicomotor prejudicado , convulsões mioclônicas , ataxia e resposta insuficiente a muitos anticonvulsivantes.

Fisiopatologia

Tipo 1

Figura 1. Estrutura esquemática de SCN1B com GEFS + mutações tipo 1 mostradas em vermelho. O ponto vermelho único é o mutante C121W na ligação dissulfeto (preto) e o trecho de vermelho é a mutação I70_E74del.

GEFS + tipo 1 é um subtipo de GEFS + no qual existem mutações em SCN1B, um gene que codifica uma subunidade β do canal de sódio . A subunidade β é necessária para a inativação adequada do canal. Existem duas mutações conhecidas em SCN1B que levam a GEFS + (Figura 1). A primeira e mais bem caracterizada dessas mutações é C121W. Esta mutação altera uma cisteína envolvida em uma ligação dissulfeto no terminal N extracelular da proteína. Esta região extracelular é semelhante à molécula de adesão celular contactina e outras moléculas de adesão celular . Acredita-se que a ligação dissulfeto interrompida pela mutação C121W é necessária para o dobramento adequado deste motivo do terminal N. A coexpressão de SCN1B com as subunidades α do canal de sódio em oócitos e outras células resulta em canais que se inativam mais lentamente. A expressão do mutante C121W junto com as subunidades α de tipo selvagem produz corrente indistinguível daquela através das subunidades α sozinhas. Uma investigação mais aprofundada desta mutação indicou que ela resulta em diminuição dependente da frequência e, portanto, provável hiperexcitabilidade quando comparada com células que expressam a subunidade de tipo selvagem. Essa mutação também interrompe a capacidade da subunidade de induzir a agregação celular. A importância deste último fato não é clara, embora se presuma que a agregação adequada de canais dentro das células e o contato célula-célula sejam necessários para a função neuronal normal.

Uma segunda mutação foi encontrada em uma família com GEFS + tipo 1. Esta mutação está em um sítio aceitador de splice do exon 3. A perda deste sítio aceitador revela um sítio aceitador críptico a jusante e uma proteína faltando 5 aminoácidos no terminal N (I70_E74del). Esta mutação não foi mais caracterizada.

Tipo 2

Um segundo subtipo de GEFS +, tipo 2, é o resultado de mutações em SCN1A, um gene que codifica uma subunidade α do canal de sódio. Existem atualmente quase 90 mutações conhecidas no gene SCN1A em todo o canal (ver tabela 1). Essas mutações resultam em quase qualquer tipo de mutação imaginável no gene, exceto em duplicações. Os resultados dessas mutações são altamente variáveis, alguns produzindo canais funcionais, enquanto outros resultam em canais não funcionais. Alguns canais funcionais resultam em hiperexcitabilidade da membrana, enquanto outros resultam em hipoexcitabilidade. A maioria dos canais mutantes funcionais resulta em hiperexcitabilidade devido ao declínio dependente da frequência. Um exemplo disso é a mutação D188V. Uma estimulação de 10 Hz de canais de tipo selvagem faz com que a corrente diminua para aproximadamente 70% do máximo, enquanto a mesma estimulação de canais mutantes resulta em redução para 90% do máximo. Isso é causado por uma recuperação acelerada da inativação para canais mutantes versus tipo selvagem. O mutante D188V, por exemplo, recupera até 90% da corrente máxima em 200 ms, enquanto os canais do tipo selvagem são incapazes de se recuperar neste grau em> 1000 ms. Algumas outras mutações funcionais que levam à hiperexcitabilidade o fazem por outros meios, como diminuir a taxa de entrada no estado de inativação lenta.

Acredita-se que algumas das outras mutações funcionais resultam em hipoexcitabilidade. A mutação R859C, por exemplo, tem uma dependência de voltagem de ativação mais despolarizada, o que significa que a membrana deve ser mais despolarizada para que o canal se abra. Este mutante também se recupera mais lentamente da inativação. Acredita-se que os canais não funcionais produzem mudanças semelhantes na excitabilidade celular. Da mesma forma, muitas das mutações sem sentido provavelmente resultam em canais não funcionais e hipoexcitabilidade, embora isso ainda precise ser testado. Também não está claro como essa hipexcitabilidade de membrana leva ao fenótipo GEFS +.

Tipo 3

Pacientes com GEFS + tipo 3 apresentam mutações no gene GABRG2, que codifica a subunidade GABA _A γ2 (figura 2). A primeira mutação descoberta em GABRG2 foi K289M, na região extracelular que liga os domínios M2 e M3 que abrangem a membrana. Oócitos injetados com subunidades α1, β2 e γ2 produzem grandes correntes indutíveis de GABA, enquanto aqueles injetados com mutante K289M em vez de subunidades de tipo selvagem produzem correntes muito menores (cerca de 10% do tipo selvagem). Esta corrente anormal não é o resultado da não incorporação de subunidades mutantes, uma vez que os receptores contendo mutantes ainda são sensíveis aos benzodiazepínicos , uma propriedade para a qual as subunidades γ funcionais são necessárias. Por causa desses resultados, acredita-se que o fenótipo GEFS + nesses indivíduos seja decorrente da hiperexcitabilidade.

Simultaneamente à mutação anterior, um segundo grupo encontrou uma segunda mutação em GABRG2 associada a GEFS +. Esta mutação, R43Q, está localizada em um dos dois locais de ligação da benzodiazepina localizados no terminal N extracelular. Os benzodiazepínicos, como o diazepam , potencializam a corrente induzida pelo GABA . Esta potenciação é abolida em células que expressam a subunidade mutante R43Q em vez da subunidade γ de tipo selvagem. Esta mutação não afeta a capacidade da subunidade de se aglutinar em receptores de função, uma vez que ainda confere resistência ao bloqueio da corrente GABA pelo zinco . Tal como acontece com a mutação anterior, espera-se que esta mutação resulte em hiperexcitabilidade neuronal.

A mutação final GEFS + tipo 3 conhecida é uma mutação sem sentido , Q351X, localizada na região intracelular que liga o terceiro e quarto segmentos de abrangência da membrana. Quando esta subunidade mutante é expressa em células com subunidades α e β de tipo selvagem, ela produz receptores não funcionais. Uma vez que as subunidades α e β de tipo selvagem expressas sozinhas são capazes de produzir corrente induzível por GABA, isso indica que a mutação impede a co-montagem das subunidades mutantes e de tipo selvagem, mas também a co-montagem das subunidades α e β de tipo selvagem ou impede o tráfico adequado do receptor formado à membrana. A fusão de GFP nesta subunidade mutada indicou que ela está localizada no retículo endoplasmático em vez da membrana celular . Tal como acontece com outra mutação GEFS + tipo 3 conhecida, o Q351X provavelmente resulta em hiperexcitabilidade neuronal.

Mutações SCN2A

Figura 3. Estrutura esquemática de SCN2A com posições de mutação associadas a GEFS + indicadas por pontos vermelhos.

O tipo final de GEFS + é causado por mutações no gene SCN2A, que codifica uma subunidade α do canal de sódio . A primeira mutação associada neste gene é R187W, localizada na região intracelular que liga as unidades de abrangência de membrana dois e três no primeiro domínio (D1S2-S3, figura 3). Os pacientes com essa mutação apresentam convulsões febris e afebris. O exame eletrofisiológico desse mutante revelou que ele aumenta a constante de tempo para a inativação, provavelmente aumentando a corrente de sódio e levando à hiperexcitabilidade. No entanto, essa mutação também produz canais que inativam em potenciais mais hiperpolarizados em relação aos canais do tipo selvagem, indicativos de hipoexcitabilidade. Se o resultado final na excitabilidade da membrana desta mutação é hiperexcitabilidade ou hipoexcitabilidade, ainda não está claro.

A segunda mutação conhecida em SCN2A associada a GEFS + é R102X. Esta mutação está localizada no terminal N intracelular (figura 3) e resulta em SMEI em pacientes. O resultado dessa mutação são canais completamente não funcionais e hipoexcitabilidade de membrana. A proteína mutante truncada também parece causar a inativação de canais do tipo selvagem em potenciais mais hiperpolarizados, indicando que ela também atua de maneira negativa dominante .

Gestão

O manejo em longo prazo é feito com o uso de medicamentos anticonvulsivantes, principalmente valproato, estiripentol, topiramato ou clobazam. A dieta cetogênica também foi considerada útil em certos casos

O manejo das crises epilépticas é feito com benzodiazepínicos, como o midazolam.

Veja também

• Convulsões febris
• Epilepsia idiopática generalizada
• Fundação da Síndrome de Dravet
• Liga Internacional de Ação para Epilepsia de Dravet

Referências

links externos