FMR1 - FMR1
FMR1 ( retardo mental 1 do X frágil ) é um gene humano que codifica uma proteína chamada proteína de retardo mental do X frágil , ou FMRP. Essa proteína, mais comumente encontrada no cérebro, é essencial para o desenvolvimento cognitivo normale a função reprodutiva feminina. Mutações neste gene podem levar à síndrome do X frágil , deficiência intelectual , insuficiência ovariana prematura , autismo , doença de Parkinson , atrasos no desenvolvimento e outros déficits cognitivos. A pré-mutação FMR1 está associada a um amplo espectro de fenótipos clínicosque afetam mais de dois milhões de pessoas em todo o mundo.
Função
Plasticidade sináptica
FMRP tem uma gama diversificada de funções em diferentes áreas do neurônio; no entanto, essas funções não foram totalmente caracterizadas. Foi sugerido que FMRP desempenha papéis no transporte nucleocitoplasmático de mRNA , localização de mRNA dendrítico e síntese de proteína sináptica . Os estudos da síndrome do X Frágil ajudaram significativamente na compreensão da funcionalidade do FMRP por meio dos efeitos observados da perda de FMRP nos neurônios. Um modelo de rato de retardo mental X frágil implicou o envolvimento de FMRP na plasticidade sináptica . A plasticidade sináptica requer a produção de novas proteínas em resposta à ativação de receptores sinápticos . É a produção de proteínas em resposta à estimulação que é hipotetizada para permitir as mudanças físicas permanentes e conexões sinápticas alteradas que estão ligadas aos processos de aprendizagem e memória.
A sinalização do receptor metabotrópico de glutamato do grupo 1 (mGluR) tem sido implicada em desempenhar um papel importante na plasticidade sináptica dependente de FMRP. A estimulação pós-sináptica mGluR resulta na regulação positiva da síntese de proteínas através de um sistema de segundo mensageiro . Um papel para mGluR na plasticidade sináptica é ainda evidenciado pela observação do alongamento da coluna dendrítica após estimulação mGluR. Além disso, a ativação de mGluR resulta na síntese de FMRP perto de sinapses . O FMRP produzido associa-se a complexos polirribossômicos após estimulação com mGluR, propondo o envolvimento da proteína de retardo mental do X frágil no processo de tradução . Isso defende ainda um papel para FMRP na síntese de proteínas sinápticas e no crescimento das conexões sinápticas. A perda de FMRP resulta em um fenótipo anormal da coluna dendrítica . Especificamente, a deleção do gene FMR1 em uma amostra de camundongos resultou em um aumento no número de sinapses da coluna vertebral.
Papel na tradução
O mecanismo proposto para o efeito do FMRP sobre a plasticidade sináptica é através de seu papel como um regulador negativo da tradução. FMRP é uma proteína de ligação a RNA que se associa com polirribossomos . As capacidades de ligação de RNA de FMRP são dependentes de seus domínios KH e caixas RGG. O domínio KH é um motivo conservado que caracteriza muitas proteínas de ligação a RNA. A mutagênese deste domínio resultou na ligação de FMRP prejudicada ao RNA.
FMRP foi mostrado para inibir a tradução de mRNA. A mutação da proteína FMRP resultou na incapacidade de reprimir a tradução em oposição à contraparte de tipo selvagem que era capaz de fazer isso. Como mencionado anteriormente, a estimulação mGluR está associada a níveis aumentados de proteína FMRP. Além disso, a estimulação mGluR resulta em níveis aumentados de mRNAs alvo de FMRP. Um estudo descobriu que os níveis basais de proteínas codificadas por esses mRNAs alvo eram significativamente elevados e inadequadamente regulados em camundongos deficientes em FMRP.
A repressão da tradução FMRP atua inibindo o início da tradução. O FMRP se liga diretamente ao CYFIP1 , que por sua vez se liga ao fator de iniciação da tradução eIF4E . O complexo FMRP-CYFIP1 proíbe a iniciação dependente de eIF4E, agindo assim para reprimir a tradução. Quando aplicado ao fenótipo observado na síndrome do X frágil, os níveis de proteína em excesso e a redução do controle translacional podem ser explicados pela perda da repressão translacional pela FMRP na síndrome do X frágil. FMRP atua para controlar a tradução de um grande grupo de mRNAs alvo; no entanto, a extensão do controle translacional FMRPs é desconhecida. Foi demonstrado que a proteína reprime a tradução de mRNAs alvo em sinapses, incluindo aqueles que codificam as proteínas do citoesqueleto Arc / Arg3.1 e MAP1B , e a CaM quinase II . Além disso, o FMRP se liga aos mRNAs de PSD-95 e GluR1 / 2. É importante ressaltar que esses mRNAs de ligação a FMRP desempenham papéis significativos na plasticidade neuronal.
Foi demonstrado que o controle translacional FMRP é regulado pela sinalização mGluR. A estimulação de mGluR pode resultar no transporte de complexos de mRNA para sinapses para a síntese local de proteínas. Foi demonstrado que os grânulos de FMRP localizam-se com o mRNA de MAP1B e o RNA ribossomal em dendritos, sugerindo que este complexo como um todo pode precisar ser transportado para os dendritos para a síntese local de proteínas. Além disso, os microtúbulos foram considerados um componente necessário para a translocação dependente de mGluR de FMRP em dendritos. FMRP pode desempenhar um papel adicional na síntese local de proteínas, auxiliando na associação de carga de mRNA e microtúbulos. Assim, o FMRP é capaz de regular a eficácia do transporte, bem como a repressão da tradução durante o transporte. Finalmente, a síntese de FMRP, ubiquitinação e proteólise ocorrem rapidamente em resposta à sinalização de mGluR, sugerindo um papel extremamente dinâmico do regulador translacional.
Expressão genetica
O gene FMR1 está localizado no cromossomo X e contém um trinucleotídeo CGG repetido. Na maioria das pessoas, o segmento CGG é repetido aproximadamente 5 a 44 vezes. Números mais altos de repetições do segmento CGG estão associados a função cognitiva e reprodutiva prejudicada. Se uma pessoa tem 45-54 repetições, isso é considerado a "zona cinzenta" ou risco limite, 55-200 repetições são chamadas de pré-mutação e mais de 200 repetições são consideradas uma mutação completa do gene FMR1, de acordo com o American College of Medical Genetics e Genômica. A primeira sequência completa de DNA da expansão repetida em alguém com a mutação completa foi gerada por cientistas em 2012 usando o sequenciamento SMRT . Este é um exemplo de distúrbio de repetição de Trinucleotídeos . A expansão da repetição de trinucleotídeos é provavelmente uma consequência do deslizamento da fita durante o reparo ou a replicação do DNA .
FMR1 é uma proteína de ligação à cromatina que atua na resposta a danos no DNA . O FMR1 ocupa locais nos cromossomos meióticos e regula a dinâmica da maquinaria de resposta a danos no DNA durante a espermatogênese .
O gene FMR1 pode ser encontrado no braço longo (q) do cromossomo X na posição 27.3, do par de bases 146.699.054 ao par de bases 146.738.156
Condições Relacionadas
Síndrome do X Frágil
Quase todos os casos de síndrome do X frágil são causados pela expansão da repetição do trinucleotídeo CGG no gene FMR1 . Nestes casos, CGG é anormalmente repetido de 200 a mais de 1.000 vezes. Como resultado, essa parte do gene FMR1 é metilada, o que silencia o gene (ele é desligado e não produz nenhuma proteína). Sem o FMR1 adequado, podem ocorrer graves deficiências de aprendizado ou deficiência intelectual, juntamente com anormalidades físicas vistas na síndrome do X frágil.
Menos de 1% de todos os casos de síndrome do X frágil são causados por mutações que deletam parte ou todo o gene FMR1 , ou alteram um par de bases, levando a uma alteração em um dos aminoácidos do gene. Essas mutações interrompem a forma tridimensional da FMRP ou evitam que a proteína seja sintetizada, levando aos sinais e sintomas da síndrome do X frágil.
Uma sequência CGG no gene FMR1 que é repetida entre 55 e 200 vezes é descrita como uma pré-mutação. Embora a maioria dos indivíduos com pré-mutação seja intelectualmente normal, alguns desses indivíduos têm versões leves das características físicas vistas na síndrome do X frágil (como orelhas proeminentes) e podem ter problemas de saúde mental, como ansiedade ou depressão.
Síndrome de tremor / ataxia associado ao X frágil
As premutações estão associadas a um risco aumentado de síndrome de tremor / ataxia associada ao X frágil (FXTAS). FXTAS é caracterizado por ataxia (perda de coordenação), tremor , perda de memória , perda de sensação nas extremidades inferiores ( neuropatia periférica ) e alterações mentais e comportamentais. O distúrbio geralmente se desenvolve tarde na vida.
Envelhecimento ovariano prematuro
O gene FMR1 desempenha um papel muito importante na função ovariana, independente dos efeitos cognitivos / neurológicos. Expansões menores de repetições CGG que não causam a síndrome do X frágil estão associadas a um risco aumentado de envelhecimento ovariano prematuro , também chamado de insuficiência ovariana primária oculta, uma condição na qual as mulheres esgotam prematuramente sua função ovariana.
Síndrome do ovário policístico
Foi descoberto que um subgenótipo muito específico de FMR1 está associado à síndrome do ovário policístico (SOP). A expressão gênica, chamada heterozigótica normal / baixa, pode causar atividade folicular excessiva semelhante à da SOP e função ovariana hiperativa quando as mulheres são mais jovens.
Interações
FMR1 demonstrou interagir com:
Referências
Leitura adicional
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