DHTKD1 - DHTKD1
A desidrogenase E1 e o domínio da transcetolase contendo 1 é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene DHTKD1 . Este gene codifica um componente de uma proteína mitocondrial semelhante ao complexo 2-oxoglutarato-desidrogenase envolvida nas vias de degradação de vários aminoácidos , incluindo a lisina . Mutações nesse gene estão associadas à acidúria 2-aminoadípica 2-oxoadípica e à doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2Q.
Estrutura
O gene DHTKD1 codifica uma proteína que possui 919 aminoácidos e é uma das duas isoformas do complexo 2-oxoglutarato-desidrogenase.
Função
DHTKD1 é parte de um supercomplexo semelhante ao OGDHc que é responsável por uma etapa crucial nas vias de degradação da L-lisina, L-hidroxilisina e L-triptofano. Especificamente, esta enzima catalisa a descarboxilação de 2-oxoadipato em glutaril-CoA . Existe uma forte correlação entre os níveis de expressão do DHTKD1 e a produção de ATP , o que significa que o DHTKD1 desempenha um papel crítico na produção de energia nas mitocôndrias. Além disso, a supressão de DHTKD1 resulta em diminuição dos níveis de biogênese e aumento dos níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) dentro da mitocôndria. Globalmente, isso prejudica o crescimento celular e aumenta a apoptose celular .
Significado clínico
Mutações no gene DHTKD1 estão associadas à acidúria alfa-aminoadípica e alfa-cetoadípica, um erro inato autossômico recessivo da lisina, hidroxilisina e degradação do triptofano. Apenas um punhado de mutações foram observadas em pacientes, incluindo três mutações missense, duas mutações nonsense, duas mutações de doador de splice, uma duplicação e uma exclusão e inserção. Duas mutações missense são a causa mais comum da deficiência. A apresentação clínica desta doença é inconsistente.
Mutações neste gene também podem causar anormalidades neurológicas. De fato, uma forma de doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) foi associada ao DHTKD1, embora a doença abranja um amplo espectro de neuropatias clínicas. Especificamente, uma mutação sem sentido de hyterozygous dentro do gene leva à diminuição dos níveis de DHTKD1 mRNA e proteínas, e geração de ATP prejudicada. Isso implica esta mutação como um agente causador da doença CMT-2.
Referências
Leitura adicional
- Xu W, Zhu H, Gu M, Luo Q, Ding J, Yao Y, Chen F, Wang Z (novembro de 2013). "DHTKD1 é essencial para a biogênese mitocondrial e manutenção da função" . FEBS Letters . 587 (21): 3587–92. doi : 10.1016 / j.febslet.2013.08.047 . PMID 24076469 . S2CID 27665973 .
- Xu WY, Gu MM, Sun LH, Guo WT, Zhu HB, Ma JF, Yuan WT, Kuang Y, Ji BJ, Wu XL, Chen Y, Zhang HX, Sun FT, Huang W, Huang L, Chen SD, Wang ZG (Dezembro de 2012). "Uma mutação sem sentido na DHTKD1 causa de Charcot-Marie-Tooth de tipo 2 em um grande pedigree chinês" . American Journal of Human Genetics . 91 (6): 1088–94. doi : 10.1016 / j.ajhg.2012.09.018 . PMC 3516600 . PMID 23141294 .
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- Danhauser K, Sauer SW, Haack TB, Wieland T, Staufner C, Graf E, Zschocke J, Strom TM, Traub T, Okun JG, Meitinger T, Hoffmann GF, Prokisch H, Kölker S (dezembro de 2012). "Mutações DHTKD1 causam acidúria 2-aminoadípica e 2-oxoadípica" . American Journal of Human Genetics . 91 (6): 1082–7. doi : 10.1016 / j.ajhg.2012.10.006 . PMC 3516599 . PMID 23141293 .
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .
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