Cromatólise - Chromatolysis
A cromatólise é a dissolução dos corpos de Nissl no corpo celular de um neurônio. É uma resposta induzida da célula geralmente desencadeada por axotomia , isquemia , toxicidade para a célula, exaustão celular, infecções virais e hibernação em vertebrados inferiores. A recuperação neuronal por meio da regeneração pode ocorrer após a cromatólise, mas na maioria das vezes é um precursor da apoptose . O evento de cromatólise também é caracterizado por uma migração proeminente do núcleo para a periferia da célula e um aumento no tamanho do nucléolo , núcleo e corpo celular. O termo "cromatólise" foi inicialmente usado na década de 1940 para descrever a forma observada de morte celular caracterizada pela desintegração gradual dos componentes nucleares; um processo que agora é denominado apoptose. A cromatólise ainda é usada como um termo para distinguir o processo apoptótico específico nas células neuronais, onde a substância Nissl se desintegra.
História
Em 1885, o pesquisador Walther Flemming descreveu células mortas em folículos ovarianos em degeneração de mamíferos . As células apresentaram estágios variáveis de cromatina picnótica . Esses estágios incluíam a condensação da cromatina , que Flemming descreveu como "forma de meia-lua" e aparecendo como "bolas de cromatina", ou estruturas semelhantes a massas de cromatina elétron-densas grandes, lisas e redondas. Outros estágios incluíram o fracionamento de células em corpos menores. Flemming chamou esse processo degenerativo de "cromatólise" para descrever a desintegração gradual dos componentes nucleares. O processo que ele descreveu agora se encaixa com o termo relativamente novo, apoptose, para descrever a morte celular .
Na mesma época da pesquisa de Flemming, a cromatólise também foi estudada nas glândulas mamárias lactantes e nas células do câncer de mama . Observando a regressão dos folículos ovarianos em mamíferos, argumentou-se que existia um processo celular necessário para contrabalançar a proliferação de células por mitose. Neste momento, a cromatólise foi proposta para desempenhar um papel importante neste processo fisiológico. A cromatólise também foi considerada responsável pela necessária eliminação de células em vários órgãos durante o desenvolvimento. Novamente, essas definições expandidas de cromatólise são consistentes com o que agora chamamos de apoptose.
Em 1952, a pesquisa apoiou ainda mais o papel da cromatólise na mudança da fisiologia das células durante os processos de morte celular no desenvolvimento do embrião. Também foi observado que a integridade das mitocôndrias é mantida durante a cromatólise.
Na década de 1970, as características estruturais conservadas da cromatólise foram identificadas. As características consistentes da cromatólise incluíam a condensação do citoplasma e da cromatina, redução da célula, formação de "bolas de cromatina" , organelas normais intactas e fragmentação das células observada pelo brotamento de fragmentos encerrados na membrana celular. Esses fragmentos de brotamento foram denominados "corpos apoptóticos", cunhando assim o nome "apoptose" para descrever esta forma de morte celular. Os autores desses estudos, provavelmente não familiarizados com publicações mais antigas sobre cromatólise, estavam essencialmente descrevendo a apoptose como um processo idêntico à cromatólise.
Tipos de cromatólise
Cromatólise Central
A cromatólise central é a forma mais comum de cromatólise e é caracterizada pela perda ou dispersão dos corpos de Nissl começando próximo ao núcleo no centro do neurônio e se estendendo perifericamente em direção à membrana plasmática. Também característico da cromatólise central é o deslocamento do núcleo em direção à periferia do pericário . Outras alterações celulares são observadas durante o processo de cromatólise central. O processo de dissolução de Nissl é menos aparente em direção à periferia do corpo celular do neurônio, onde corpos de Nissl de aparência normal podem estar presentes. Hiperplasia de neurofilamentos é freqüentemente observada, porém a extensão varia. O número de vacúolos autofágicos e estruturas lisossomais freqüentemente aumenta durante a cromatólise central. As alterações também podem ocorrer em outras organelas, como o aparelho de Golgi e os neurotúbulos . No entanto, o significado exato dessas mudanças é atualmente desconhecido. Em neurônios que recebem transecção axonal, a cromatólise central é observada na área entre o núcleo e o outeirinho do axônio seguindo .......
Cromatólise Periférica
A cromatólise periférica é muito menos comum, mas foi relatado que ocorre após axotomia e isquemia em certas espécies. A cromatólise periférica é essencialmente o reverso da cromatólise central, na qual a desintegração dos corpos de Nissl é iniciada na periferia do neurônio e se estende para dentro em direção ao núcleo da célula. Observou-se que a cromatólise periférica ocorre na cromatólise induzida pelo lítio e pode ser útil na investigação e no combate à hipótese de que as ondas de atividade enzimática sempre progridem da área perinuclear, ou da área situada ao redor do núcleo, para a periferia da célula.
Causas
Axotomia
Quando um axônio é lesado, todo o neurônio reage para fornecer o aumento da atividade metabólica que é necessária para a regeneração do axônio. Parte dessa reação inclui alternâncias estruturais causadas pelo evento da cromatólise. O aumento dos componentes nucleares devido à axotomia pode ser explicado pela alteração do citoesqueleto da célula . O citoesqueleto mantém os componentes nucleares de uma célula e o tamanho do corpo celular nos neurônios. O aumento da proteína dentro do neurônio leva a essa mudança no citoesqueleto. Por exemplo, há um aumento nas proteínas do neurofilamento fosforilado e nos componentes do citoesqueleto, tubulina e actina , em neurônios em cromatólise. O aumento da proteína pode ser explicado pelo aumento do tamanho do citoesqueleto. Alterações no citoesqueleto do corpo celular parecem ser responsáveis pelo aumento da excentricidade nuclear após lesão axonal.
Uma hipótese por trás da incidência de cromatólise após a axotomia é que o encurtamento do axônio impede a incorporação do citoesqueleto axonal que se forma no neurônio lesado. A excentricidade nuclear pode ser atribuída à presença de excesso de citoesqueleto axonal entre o núcleo e o outeirinho do axônio, o que causa cromatólise. Uma segunda hipótese propõe que o bloqueio das proteínas axonais do citoesqueleto causa a cromatólise.
A axotomia também induz a perda da coloração basofílica no caso de cromatólise central da célula neuronal. A perda de coloração começa perto do núcleo e se espalha em direção ao outeirinho do axônio. A borda basofílica é formada conforme a cromatólise comprime o esqueleto citoplasmático.
Intoxicação por acrilamida
A intoxicação por acrilamida demonstrou ser um agente indutor da cromatólise. Em um estudo, grupos de ratos foram injetados com acrilamida por 3, 6 e 12 dias e os pericários de células A e B de seu gânglio da raiz dorsal L5 foram examinados. Não houve alteração morfológica no pericário de células B, porém os pericários de células A exibiram cromatólise em 11% e 23% da população, para os grupos de 6 e 12 dias, respectivamente. Para efeitos do estudo, as células A foram definidas como neurónios ganglionares cujo nucléolo era grande e colocado centralmente no núcleo, enquanto as células B tinham muitos nucléolos distribuídos ao longo da periferia do seu núcleo. A intoxicação por acrilamida se assemelha à axotomia neural histológica e mecanicamente. Em cada caso, o neurônio sofre cromatólise e atrofia do corpo celular e do axônio. Além disso, ambos parecem estar mecanicamente relacionados a uma interrupção da entrega de neurofilamento ao axônio devido à diminuição do transporte de um fator trófico do axônio para o corpo celular.
Lítio
A exposição ao lítio também tem sido usada como método para induzir a cromatólise em ratos. O estudo envolveu a injeção de grandes doses de cloreto de lítio em ratas Lewis durante vários dias. O exame dos gânglios da raiz trigeminal e dorsal revelou cromatólise periférica nessas células. As células exibiram diminuição do número de corpos de Nissl em toda a célula, especialmente no citoplasma periférico onde os corpos de Nissl estavam completamente ausentes. O uso do lítio como método de indução da cromatólise periférica pode ser útil para futuros estudos da cromatólise devido à sua simplicidade e ao fato de não causar deslocamento nuclear.
Doenças associadas
Esclerose lateral amiotrófica (ALS)
A cromatólise central foi observada no corno anterior espinhal e neurônios motores de pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA). Pacientes com ELA parecem ter alterações significativas que ocorrem dentro das células neuronais cromatolisadas. Essas alterações incluem conglomerados densos de mitocôndrias escuras agregadas e vesículas pré - sinápticas , feixes de neurofilamentos e um aumento acentuado de vesículas pré-sinápticas. Mudanças na função dos neurônios motores também foram observadas. A alteração funcional mais típica em neurônios motores cromatolíticos é a redução significativa no tamanho dos potenciais pós-sinápticos excitatórios monossinápticos (EPSPs). Esses EPSPs monossinápticos também parecem ser prolongados nas células cromatolisadas de pacientes com ELA. Essa mudança funcional para os neurônios do corno anterior poderia resultar na eliminação de certas entradas sinápticas excitatórias e, assim, dar origem ao comprometimento da função motora clínica que é característico da doença de ELA.
Doença de Alzheimer e doença de Pick
A doença de Alzheimer é uma importante doença neurodegenerativa que envolve a morte de neurônios e sinapses. A cromatólise foi observada em neurônios de pacientes com Alzheimer, freqüentemente como um precursor da apoptose. As células cromatolíticas também foram observadas em uma doença patologicamente semelhante, conhecida como doença de Pick . Os estudos mais recentes observaram a cromatólise em células de ratos que foram submetidos à toxicação por cobre ou alumínio, ambos supostamente envolvidos na patogênese da doença de Alzheimer.
Cromatólise neuronal idiopática do tronco cerebral
A cromatólise neuronal grave foi detectada no tronco cerebral de bovinos adultos com a condição neurodegenerativa conhecida como cromatólise neuronal idiopática do tronco cerebral (IBNC). Os sintomas de IBNC em bovinos são clinicamente semelhantes aos caracterizados pela encefalopatia espongiforme bovina , também conhecida como doença da vaca louca. Esses sintomas incluíam tremor, falta de coordenação dos movimentos musculares, ansiedade e perda de peso. No nível celular, o IBNC é marcado pela degeneração de neurônios e axônios dentro do tronco cerebral e dos nervos cranianos . A doença também tem uma correlação significativa com a marcação anormal da proteína príon (PrP) no cérebro. O IBNC foi caracterizado por severa degradação neuronal, axonal e da mielina , acompanhada por inflamação sem suporte e mudanças na forma espongiforme de várias regiões da substância cinzenta. Uma perda significativa de neurônios devido à degeneração hipocampal também foi observada. Os neurônios da cromatólise degenerada raramente mostraram marcação intracitoplasmática para PrP.
Encefalopatia alcoólica
A cromatólise foi relatada em pacientes com encefalopatias alcoólicas. A cromatólise central foi observada principalmente entre os neurônios do tronco encefálico, principalmente nos núcleos pontinos e dentados cerebelares. Os núcleos dos nervos cranianos, núcleos arqueados e células do corno posterior também foram afetados. Estudos que examinaram pacientes com encefalopatias alcoólicas evidenciam a cromatólise central. Degeneração leve a grave dos traços da medula espinhal foi observada em pacientes com doença de Marchiafava-Bignami e síndrome de Wernicke-Korsakoff , ambas as formas de encefalopatia ligada ao álcool.
Pesquisa futura
Os mecanismos e sinais para a cromatólise foram pesquisados em profundidade pela primeira vez na década de 1960 e ainda merecem uma investigação mais aprofundada. É claro que a axotomia é um dos indutores mais diretos da cromatólise e se mais pesquisas fossem colocadas para elucidar as vias específicas que associam o dano axonal à cromatólise, então potenciais terapias poderiam ser desenvolvidas para interromper a resposta cromatolítica dos neurônios e melhorar os efeitos prejudiciais de doenças degenerativas, como Alzheimer e ALS.