Fuga antigênica - Antigenic escape
Escape antigênico , escape imune , evasão imune ou mutação de escape ocorre quando o sistema imunológico de um hospedeiro , especialmente de um ser humano, é incapaz de responder a um agente infeccioso , ou, em outras palavras, o sistema imunológico do hospedeiro não é mais capaz de reconhecer e eliminar um patógeno , como um vírus . Esse processo pode ocorrer de várias maneiras diferentes, tanto de natureza genética quanto ambiental. Esses mecanismos incluem recombinação homóloga e manipulação e resistência das respostas imunológicas do hospedeiro.
Diferentes antígenos são capazes de escapar por meio de uma variedade de mecanismos. Por exemplo, os parasitas tripanossomas africanos são capazes de eliminar os anticorpos do hospedeiro , bem como resistir à lise e inibir partes da resposta imune inata . Outra bactéria, Bordetella pertussis , é capaz de escapar da resposta imune inibindo os neutrófilos e macrófagos de invadir o local da infecção precocemente. Uma causa do escape antigênico é que os epítopos de um patógeno (os locais de ligação para as células do sistema imunológico ) tornam-se muito semelhantes aos epítopos MHC-1 de ocorrência natural de uma pessoa . O sistema imunológico torna-se incapaz de distinguir a infecção das células próprias.
O escape antigênico não é apenas crucial para a resposta imune natural do hospedeiro, mas também para a resistência contra a vacinação . O problema do escape antigênico impediu muito o processo de criação de novas vacinas. Como as vacinas geralmente cobrem uma pequena proporção de cepas de um vírus, a recombinação do DNA antigênico que leva a diversos patógenos permite que esses invasores resistam até mesmo às vacinações recém-desenvolvidas. Alguns antígenos podem até atingir vias diferentes daquelas que a vacina originalmente pretendia atingir. Pesquisas recentes sobre muitas vacinas, incluindo a vacina contra malária , têm se concentrado em como antecipar essa diversidade e criar vacinas que podem cobrir um espectro mais amplo de variação antigênica . Em 12 de maio de 2021, os cientistas relataram ao Congresso dos Estados Unidos sobre a ameaça contínua de variantes do COVID-19 e mutações de escape do COVID-19, como a mutação do vírus E484K .
Mecanismos de evasão
Helicobacter pylori e recombinação homóloga
O mais comum dos mecanismos de escape antigênicos, a recombinação homóloga , pode ser observada em uma ampla variedade de patógenos bacterianos, incluindo Helicobacter pylori , uma bactéria que infecta o estômago humano . Embora a recombinação homóloga de um hospedeiro possa atuar como um mecanismo de defesa para fixar quebras de fita dupla de DNA (DSBs), ela também pode criar mudanças no DNA antigênico que podem criar proteínas novas e irreconhecíveis que permitem que o antígeno escape do reconhecimento pela resposta imune do hospedeiro. Por meio da recombinação das proteínas da membrana externa do H. pylori , as imunoglobulinas não podem mais reconhecer essas novas estruturas e, portanto, não podem atacar o antígeno como parte da resposta imunológica normal.
Tripanossomas africanos
Os tripanossomos africanos são parasitas que conseguem escapar das respostas imunológicas do animal hospedeiro por meio de uma série de mecanismos. Seu mecanismo mais prevalente é a capacidade de escapar do reconhecimento por anticorpos por meio da variação antigênica . Isso é obtido por meio da troca de sua glicoproteína de superfície variante ou VSG, uma substância que reveste todo o antígeno. Quando este revestimento é reconhecido por um anticorpo, o parasita pode ser eliminado. No entanto, a variação desta pelagem pode fazer com que os anticorpos sejam incapazes de reconhecer e eliminar o antígeno. Além disso, o revestimento VSG é capaz de limpar os próprios anticorpos para escapar de sua função de limpeza.
Os tripanossomos também são capazes de evitar a evasão por meio da mediação da resposta imune do hospedeiro. Por meio da conversão de ATP em cAMP pela enzima adenilato ciclase , a produção de TNF-α , uma citocina sinalizadora importante para induzir a inflamação, é inibida nas células mieloides do fígado . Além disso, tripanossomas são capazes de enfraquecer o sistema imune através da indução de células B de apoptose (morte celular) e a degradação de células B linfopoiese . Eles também são capazes de induzir moléculas supressoras que podem inibir a reprodução de células T.
Vírus de RNA de plantas
Lafforgue et al 2011 encontraram mutantes de escape em vírus de RNA de plantas a serem encorajados pela coexistência de culturas transgênicas com resistência baseada em microRNA artificial (amiR) com indivíduos totalmente suscetíveis da mesma cultura, e ainda mais pela coexistência com transgênicos fracamente produtores de amiR.
Fuga de tumor
Muitos cânceres de cabeça e pescoço conseguem escapar das respostas imunológicas de várias maneiras. Um exemplo é a produção de citocinas pró-inflamatórias e imunossupressoras . Isso pode ser alcançado quando o tumor recruta subconjuntos de células imunossupressoras para o ambiente do tumor. Tais células incluem pró-tumorais macrófagos M2, células supressoras derivadas de mielóides (MDSCs) e Th-2 polarizadas linfócitos T CD4 , e linfócitos T reguladores . Essas células podem então limitar as respostas das células T por meio da produção de citocinas e pela liberação de enzimas imunomoduladoras . Além disso, os tumores podem escapar das terapias dirigidas por antígeno por perda ou regulação negativa dos antígenos associados, como também demonstrado após a imunoterapia de bloqueio de checkpoint e terapia com células CAR-T, embora dados mais recentes indiquem que isso pode ser evitado por morte de espectador localizada mediada por fasL / fas. Alternativamente, as terapias podem ser desenvolvidas para abranger vários antígenos em paralelo.
Fuga da vacinação
Consequências das vacinas recentes
Embora as vacinas sejam criadas para fortalecer a resposta imunológica aos patógenos , em muitos casos essas vacinas não são capazes de cobrir a ampla variedade de cepas que um patógeno pode ter. Em vez disso, eles podem proteger apenas contra uma ou duas cepas, levando ao escape de cepas não cobertas pela vacina. Isso faz com que os patógenos sejam capazes de atacar alvos do sistema imunológico diferentes daqueles que se pretendem visar pela vacinação. Essa diversidade de antígenos parasitas é particularmente problemática para o desenvolvimento de vacinas contra a malária .
Soluções para escapar da vacinação
Para resolver esse problema, as vacinas devem ser capazes de cobrir uma ampla variedade de cepas dentro de uma população bacteriana. Em pesquisas recentes com Neisseria meningitidis , a possibilidade de uma cobertura tão ampla pode ser alcançada por meio da combinação de vacinas conjugadas de polissacarídeos multicomponentes . No entanto, a fim de melhorar ainda mais a ampliação do escopo das vacinações, a vigilância epidemiológica deve ser conduzida para detectar melhor a variação dos mutantes de escape e sua disseminação.