Receptor adrenérgico - Adrenergic receptor
Os receptores adrenérgicos ou adrenoceptores são uma classe de receptores acoplados à proteína G que são alvos de muitas catecolaminas como norepinefrina (noradrenalina) e epinefrina (adrenalina) produzidas pelo corpo, mas também muitos medicamentos como bloqueadores beta , beta-2 (β 2 ) agonistas e agonistas alfa-2 (α 2 ) , que são usados para tratar hipertensão e asma , por exemplo.
Muitas células têm esses receptores e a ligação de uma catecolamina ao receptor geralmente estimula o sistema nervoso simpático (SNS). O SNS é responsável pela resposta de luta ou fuga , que é desencadeada por experiências como exercícios ou situações que causam medo . Essa resposta dilata as pupilas , aumenta a frequência cardíaca, mobiliza energia e desvia o fluxo sanguíneo de órgãos não essenciais para o músculo esquelético . Esses efeitos juntos tendem a aumentar o desempenho físico momentaneamente.
História
Na virada do século 19, concordava-se que a estimulação dos nervos simpáticos poderia causar diferentes efeitos nos tecidos do corpo, dependendo das condições de estimulação (como a presença ou ausência de alguma toxina). Ao longo da primeira metade do século XX, duas propostas principais foram feitas para explicar esse fenômeno:
- Havia (pelo menos) dois tipos diferentes de neurotransmissores liberados de terminais nervosos simpáticos, ou
- Havia (pelo menos) dois tipos diferentes de mecanismos detectores para um único neurotransmissor.
A primeira hipótese foi defendida por Walter Bradford Cannon e Arturo Rosenblueth , que interpretaram muitos experimentos para então propor que existiam duas substâncias neurotransmissoras, que eles chamaram de simpatina E (para 'excitação') e simpatina I (para 'inibição').
A segunda hipótese encontrou apoio de 1906 a 1913, quando Henry Hallett Dale explorou os efeitos da adrenalina (que ele chamou de adrenina na época), injetada em animais, sobre a pressão arterial. Normalmente, a adrenalina aumentaria a pressão arterial desses animais. Porém, se o animal tivesse sido exposto à ergotoxina , a pressão arterial diminuía. Ele propôs que a ergotoxina causou "paralisia seletiva das junções mioneurais motoras" (isto é, aquelas que tendem a aumentar a pressão arterial), revelando que, em condições normais, houve uma "resposta mista", incluindo um mecanismo que relaxaria o músculo liso e causaria um queda na pressão arterial. Essa "resposta mista", com o mesmo composto causando contração ou relaxamento, foi concebida como a resposta de diferentes tipos de junções ao mesmo composto.
Essa linha de experimentos foi desenvolvida por vários grupos, incluindo DT Marsh e colegas, que em fevereiro de 1948 mostraram que uma série de compostos estruturalmente relacionados à adrenalina também podiam apresentar efeitos de contração ou relaxamento, dependendo da presença ou não de outras toxinas. Isso novamente apoiou o argumento de que os músculos tinham dois mecanismos diferentes pelos quais eles podiam responder ao mesmo composto. Em junho daquele ano, Raymond Ahlquist , professor de farmacologia no Medical College of Georgia, publicou um artigo sobre a transmissão nervosa adrenérgica. Nele, ele chamou explicitamente as diferentes respostas como devidas ao que chamou de receptores α e receptores β, e que o único transmissor simpático era a adrenalina. Embora a última conclusão tenha se mostrado incorreta (agora é conhecido como noradrenalina), sua nomenclatura de receptor e conceito de dois tipos diferentes de mecanismos de detecção para um único neurotransmissor permanecem. Em 1954, ele foi capaz de incorporar suas descobertas em um livro-texto, Drill's Pharmacology in Medicine , e assim promulgar o papel desempenhado pelos locais dos receptores α e β no mecanismo celular da adrenalina / noradrenalina. Esses conceitos revolucionariam os avanços na pesquisa farmacoterapêutica, permitindo o projeto seletivo de moléculas específicas para tratar doenças médicas, em vez de confiar na pesquisa tradicional sobre a eficácia de medicamentos fitoterápicos pré-existentes.
Categorias
Existem dois grupos principais de adrenorreceptores, α e β, com 9 subtipos no total:
- α são divididos em α 1 (um receptor acoplado a G q ) e α 2 (um receptor acoplado a G i )
- α 1 tem 3 subtipos: α 1A , α 1B e α 1D
- α 2 tem 3 subtipos: α 2A , α 2B e α 2C
- β são divididos em β 1 , β 2 e β 3 . Todos os 3 são acoplados às proteínas G s , mas β 2 e β 3 também se acoplam a G i
G i e G s estão ligados à adenilil ciclase . A ligação do agonista causa assim um aumento na concentração intracelular do segundo mensageiro (Gi inibe a produção de cAMP) cAMP . Os efetores a jusante do cAMP incluem a proteína quinase dependente do cAMP (PKA), que medeia alguns dos eventos intracelulares após a ligação do hormônio.
Papéis em circulação
A epinefrina (adrenalina) reage com os adrenorreceptores α e β, causando vasoconstrição e vasodilatação, respectivamente. Embora os receptores α sejam menos sensíveis à epinefrina, quando ativados em doses farmacológicas, eles substituem a vasodilatação mediada pelos β-adrenorreceptores porque existem mais receptores α 1 periféricos do que os β-adrenorreceptores. O resultado é que altos níveis de adrenalina circulante causam vasoconstrição. No entanto, o oposto é verdadeiro nas artérias coronárias, onde a resposta do β 2 é maior do que a do α 1 , resultando em dilatação geral com aumento da estimulação simpática. Em níveis mais baixos de epinefrina circulante (secreção fisiológica de epinefrina), a estimulação dos β-adrenorreceptores domina, pois a epinefrina tem uma afinidade maior para o adrenoreceptor β 2 do que o adrenoreceptor α 1 , produzindo vasodilatação seguida por diminuição da resistência vascular periférica.
Subtipos
O comportamento do músculo liso é variável dependendo da localização anatômica. A contração / relaxamento do músculo liso é generalizado a seguir. Uma nota importante são os efeitos diferenciais do aumento do cAMP no músculo liso em comparação com o músculo cardíaco. O cAMP aumentado irá promover relaxamento no músculo liso, enquanto promove aumento da contratilidade e da frequência de pulso no músculo cardíaco.
receptores α
Os receptores α têm ações em comum, mas também efeitos individuais. Ações comuns (ou ainda não especificadas para o receptor) incluem:
- vasoconstrição
- diminuição da motilidade do músculo liso no trato gastrointestinal
Os agonistas α inespecíficos de subtipo (ver ações acima) podem ser usados para tratar a rinite (eles diminuem a secreção de muco ). Antagonistas α não específicos de subtipo podem ser usados para tratar feocromocitoma (eles diminuem a vasoconstrição causada pela norepinefrina).
receptor α 1
Os adrenorreceptores α 1 são membros da superfamília de receptores acoplados à proteína G q . Após a ativação, uma proteína G heterotrimérica , G q , ativa a fosfolipase C (PLC). O PLC cliva 4,5-bifosfato de fosfatidilinositol (PIP 2 ), que por sua vez causa um aumento no trifosfato de inositol (IP 3 ) e diacilglicerol (DAG). O primeiro interage com os canais de cálcio do retículo endoplasmático e sarcoplasmático , alterando assim o conteúdo de cálcio em uma célula. Isso desencadeia todos os outros efeitos, incluindo uma proeminente corrente lenta após despolarização (sADP) nos neurônios.
As ações do receptor α 1 envolvem principalmente a contração do músculo liso . Causa vasoconstrição em muitos vasos sanguíneos , incluindo os da pele , do sistema gastrointestinal , dos rins ( artéria renal ) e do cérebro . Outras áreas de contração do músculo liso são:
- ureter
- vas deferente
- cabelo ( músculos eretores do pili )
- útero (quando grávida)
- esfíncter uretral
- urotélio e lâmina própria
- bronquíolos (embora menores em relação ao efeito relaxante do receptor β 2 nos bronquíolos)
- vasos sanguíneos do corpo ciliar (estimulação causa midríase )
As ações também incluem glicogenólise e gliconeogênese do tecido adiposo e do fígado ; secreção das glândulas sudoríparas e reabsorção de Na + pelos rins .
Antagonistas α 1 podem ser usados para tratar:
- hipertensão - diminui a pressão arterial diminuindo a vasoconstrição periférica
- hiperplasia benigna da próstata - relaxe os músculos lisos da próstata, facilitando a micção
receptor α 2
O receptor α 2 acopla-se à proteína G i / o . É um receptor pré-sináptico, causando feedback negativo sobre, por exemplo, norepinefrina (NE). Quando a NE é liberada na sinapse, ela realimenta o receptor α 2 , causando menos liberação de NE do neurônio pré-sináptico. Isso diminui o efeito de NE. Existem também receptores α 2 na membrana do terminal nervoso do neurônio adrenérgico pós-sináptico.
As ações do receptor α 2 incluem:
- diminuição da liberação de insulina do pâncreas
- aumento da liberação de glucagon do pâncreas
- contração dos esfíncteres do trato GI
- feedback negativo nas sinapses neuronais - inibição pré-sináptica da liberação de norepinefrina no SNC
- agregação plaquetária aumentada ( tendência aumentada de coagulação do sangue )
- diminui a resistência vascular periférica
Os agonistas α 2 (ver ações acima) podem ser usados para tratar:
- hipertensão - diminui as ações de aumento da pressão arterial do sistema nervoso simpático
Antagonistas α 2 podem ser usados para tratar:
- impotência - relaxe os músculos lisos do pênis e alivie o fluxo sanguíneo
- depressão - melhora o humor aumentando a secreção de norepinefrina
receptores β
Agonistas β de subtipo inespecífico podem ser usados para tratar:
- insuficiência cardíaca - aumenta o débito cardíaco de forma aguda em uma emergência
- choque circulatório - aumenta o débito cardíaco, redistribuindo o volume de sangue
- anafilaxia - broncodilatação
Antagonistas β de subtipo inespecífico ( bloqueadores beta ) podem ser usados para tratar:
- arritmia cardíaca - diminui a saída do nódulo sinusal , estabilizando assim a função cardíaca
- doença arterial coronariana - reduz a frequência cardíaca e, portanto, aumenta o suprimento de oxigênio
- insuficiência cardíaca - prevenir a morte súbita relacionada a esta condição, que geralmente é causada por isquemia ou arritmias
- hipertireoidismo - reduz a hiper-responsividade simpática periférica
- enxaqueca - reduza o número de ataques
- medo do palco - reduza a taquicardia e o tremor
- glaucoma - reduz a pressão intraocular
receptor β 1
As ações do receptor β 1 incluem:
- aumentar o débito cardíaco aumentando a freqüência cardíaca ( efeito cronotrópico positivo ), velocidade de condução ( efeito dromotrópico positivo ), volume sistólico (aumentando a contratilidade - efeito inotrópico positivo ) e taxa de relaxamento do miocárdio, aumentando a taxa de sequestro de íons de cálcio ( lusitrópico positivo efeito), que ajuda a aumentar a frequência cardíaca
- aumentar a secreção de renina pelas células justaglomerulares do rim
- aumentar a secreção de renina do rim
- aumentar a secreção de grelina do estômago
receptor β 2
As ações do receptor β 2 incluem:
- relaxamento do músculo liso em muitas áreas do corpo, por exemplo, nos brônquios (broncodilatação, ver salbutamol ), trato gastrointestinal (motilidade diminuída), veias (vasodilatação dos vasos sanguíneos), especialmente aqueles para o músculo esquelético (embora este efeito vasodilatador da norepinefrina seja relativamente menor e dominado por vasoconstrição mediada por adrenoceptores α)
- lipólise no tecido adiposo
- anabolismo no músculo esquelético
- absorção de potássio nas células
- relaxe útero não grávido
- relaxe o músculo detrusor da urina da parede da bexiga
- dilatar as artérias para o músculo esquelético
- glicogenólise e gliconeogênese
- estimula a secreção de insulina
- contrair esfíncteres do trato GI
- secreções espessadas das glândulas salivares
- inibir a liberação de histamina dos mastócitos
- envolvido no cérebro - comunicação imunológica
Os agonistas β 2 (ver ações acima) podem ser usados para tratar:
- asma e DPOC - reduzem a contração do músculo liso brônquico, dilatando assim os brônquios
- hipercalemia - aumenta a ingestão de potássio celular
- nascimento prematuro - reduz as contrações do músculo liso uterino
receptor β 3
As ações do receptor β 3 incluem:
- aumento da lipólise no tecido adiposo
- relaxe a bexiga
Os β 3 agonistas poderiam teoricamente ser usados como medicamentos para emagrecer , mas são limitados pelo efeito colateral dos tremores .
Veja também
Notas
Referências
Leitura adicional
- Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ (2007). “Capítulo 11: Transmissão noradrenérgica”. Rang and Dale's Pharmacology (6ª ed.). Elsevier Churchill Livingstone. pp. 169-170. ISBN 978-0-443-06911-6.