Transtiretina - Transthyretin
A transtirretina ( TTR ou TBPA ) é uma proteína de transporte no soro e no líquido cefalorraquidiano que carrega o hormônio tireoidiano tiroxina (T 4 ) e a proteína de ligação ao retinol ligada ao retinol . Isto é como a transtirretina ganhou seu nome: trans portas teu roxine e retin ol . O fígado secreta transtirretina no sangue e o plexo coróide secreta TTR no líquido cefalorraquidiano .
TTR foi originalmente chamado de pré-albumina (ou pré-albumina de ligação de tiroxina) porque funcionava mais rápido do que a albumina em géis de eletroforese .
A proteína transtirretina é codificada pelo gene TTR localizado no 18º cromossomo.
Afinidades de ligação
Ele funciona em conjunto com duas outras proteínas de ligação do hormônio tireoidiano no soro:
| Proteína | Força de ligação | Concentração plasmática |
|---|---|---|
| globulina de ligação de tiroxina (TBG) | Altíssima | mais baixo |
| transtirretina (TTR ou TBPA) | diminuir | superior |
| albumina | mais pobre | muito mais alto |
No líquido cefalorraquidiano, o TTR é o principal transportador de T 4 . O TTR também atua como um transportador de retinol (vitamina A) por meio de sua associação com a proteína de ligação ao retinol (RBP) no sangue e no LCR. Menos de 1% de TTR de T 4 sítios de ligação estão ocupados no sangue, que é aproveitado abaixo para impedir TTRS dissociao, enrolamento incorrecto e agregação que conduz à degeneração de tecidos pós-mitótico.
Numerosas outras moléculas pequenas são conhecidas por se ligarem aos locais de ligação da tiroxina, incluindo muitos produtos naturais (como o resveratrol ), drogas ( Tafamidis ou Vyndaqel, diflunisal , ácido flufenâmico ) e tóxicos ( PCB ).
Estrutura
O TTR é um homotetrâmero de 55 kDa com uma estrutura quaternária de dímero de dímeros que é sintetizado no fígado , plexo coróide e epitélio pigmentar da retina para secreção na corrente sanguínea, líquido cefalorraquidiano e olho, respectivamente. Cada monômero é um polipeptídeo de 127 resíduos rico em estrutura de folha beta . A associação de dois monômeros por meio de suas fitas beta de borda forma um sanduíche beta estendido. A associação adicional de dois desses dímeros face a face produz a estrutura homotetramérica e cria os dois locais de ligação da tiroxina por tetrâmero. Esta interface dímero-dímero, compreendendo os dois locais de ligação de T 4 , é a interface dímero-dímero mais fraca e é aquela que se separa primeiro no processo de dissociação do tetrâmero.
Papel na doença
O dobramento incorreto e a agregação de TTR são conhecidos por estarem associados às doenças amilóides amiloidose sistêmica senil (SSA), polineuropatia amilóide familiar (FAP) e cardiomiopatia amilóide familiar (FAC).
A dissociação do tetrâmero TTR é conhecida por ser limitante da taxa de formação de fibrila amilóide. No entanto, o monômero também deve desnaturar parcialmente para que o TTR seja competente para montagem incorreta, levando a uma variedade de estruturas agregadas, incluindo fibrilas amilóides .
Embora o TTR do tipo selvagem possa se dissociar, dobrar incorretamente e agregar, levando a SSA, mutações pontuais dentro do TTR são conhecidas por desestabilizar o tetrâmero composto por subunidades de TTR mutantes e do tipo selvagem, facilitando a dissociação mais fácil e / ou dobramento incorreto e amiloidogênese. A substituição da valina por metionina na posição 30 (TTR V30M) é a mutação mais comumente associada à FAP. Uma substituição na posição 122 da valina por isoleucina (TTR V122I) é realizada por 3,9% da população afro-americana e é a causa mais comum de FAC. Estima-se que a SSA afete mais de 25% da população com mais de 80 anos. A gravidade da doença varia muito por mutação, com algumas mutações causando doença na primeira ou segunda década de vida e outras sendo mais benignas. A deposição de amiloide TTR é geralmente observada extracelularmente, embora os depósitos de TTR também sejam claramente observados nos cardiomiócitos do coração.
O tratamento da doença amiloide TTR familiar historicamente tem se baseado no transplante de fígado como uma forma bruta de terapia genética. Como o TTR é produzido principalmente no fígado, a substituição de um fígado contendo um gene TTR mutante por um gene normal é capaz de reduzir os níveis de TTR mutante no corpo para <5% dos níveis pré-transplante. Certas mutações, entretanto, causam amiloidose do SNC e, devido à sua produção pelo plexo coróide, as doenças amilóides TTR do SNC não respondem à terapia gênica mediada por transplante de fígado.
Em 2011, a Agência Europeia de Medicamentos aprovou Tafamidis ou Vyndaqel para a melhoria da FAP. Vyndaqel estabiliza cineticamente o tetrâmero TTR, evitando a dissociação do tetrâmero necessária para a amiloidogênese TTR e degradação do sistema nervoso autônomo e / ou do sistema nervoso periférico e / ou do coração.
Acredita-se que o TTR também tenha efeitos colaterais benéficos, ao se ligar à famosa proteína beta-amilóide , evitando assim a tendência natural do beta-amilóide de se acumular nas placas associadas aos estágios iniciais da doença de Alzheimer . Prevenir a formação de placas é pensado para permitir que uma célula se livre desta forma de proteína tóxica e, assim, ajudar a prevenir e talvez até tratar a doença.
Existem agora fortes dados genéticos e farmacológicos (consulte o site da Agência Europeia de Medicamentos para os resultados do ensaio clínico Tafamidis) indicando que o processo de formação de fibrila amilóide leva à degeneração do tecido pós-mitótico causando FAP e provavelmente FAC e SSA. As evidências apontam para os oligômeros gerados no processo de amilooidogenicidade levando à proteotoxicidade observada .
O nível de transtirretina no líquido cefalorraquidiano também foi menor em pacientes com alguns distúrbios neurobiológicos , como esquizofrenia . O nível reduzido de transtirretina no LCR pode indicar um transporte mais baixo de tiroxina no cérebro de pacientes com esquizofrenia.
A transtiretina é conhecida por conter um domínio Gla e, portanto, é dependente para a produção da modificação pós-tradução que requer vitamina K , mas a ligação potencial entre o status da vitamina k e a função da tireoide não foi explorada.
Como a transtirretina é produzida em parte pelo plexo coróide , ela pode ser usada como um marcador imunohistoquímico para papilomas do plexo coróide, bem como carcinomas.
Em março de 2015, havia dois ensaios clínicos em andamento sendo recrutados nos Estados Unidos e em todo o mundo para avaliar possíveis tratamentos para amiloidose TTR.
Interações
Demonstrou-se que a transtiretina interage com o Perlecan .
Referências
Leitura adicional
- Sakaki Y, Yoshioka K, Tanahashi H, Furuya H, Sasaki H (1989). "Genética da transtirretina humana (pré-albumina) e genética molecular da polineuropatia amiloidótica familiar". Mol. Biol. Med . 6 (2): 161–8. PMID 2693890 .
- Saraiva MJ (1995). "Mutações da transtirretina na saúde e na doença". Zumbir. Mutat . 5 (3): 191–6. doi : 10.1002 / humu.1380050302 . PMID 7599630 . S2CID 10124222 .
- Ingenbleek Y, Young V (1994). "Transtiretina (pré-albumina) na saúde e na doença: implicações nutricionais". Annu. Rev. Nutr . 14 : 495–533. doi : 10.1146 / annurev.nu.14.070194.002431 . PMID 7946531 .
- Hesse A, Altland K, Linke RP, Almeida MR, Saraiva MJ, Steinmetz A, Maisch B (1993). "Amiloidose cardíaca: uma revisão e relato de uma nova variante da transtirretina (pré-albumina)" . Br Coração J . 70 (2): 111–5. doi : 10.1136 / hrt.70.2.111 . PMC 1025267 . PMID 8038017 .
- Blanco-Jerez CR, Jiménez-Escrig A, Gobernado JM, Lopez-Calvo S, de Blas G., Redondo C, García Villanueva M, Orensanz L (1998). "Polineuropatia amilóide familiar Transthyretin Tyr77: um estudo clínico-patológico de uma grande família". Muscle Nerve . 21 (11): 1478–85. doi : 10.1002 / (SICI) 1097-4598 (199811) 21:11 <1478 :: AID-MUS17> 3.0.CO; 2-X . PMID 9771673 .