Subtelomere - Subtelomere

Subtelômeros são segmentos de DNA entre as tampas teloméricas e a cromatina.

Estrutura

Os telômeros são proteínas especializadas - construções de DNA presentes nas extremidades dos cromossomos eucarióticos , que os impedem de degradação e fusão cromossômica de ponta a ponta . A maior parte do DNA telomérico de vertebrados consiste em repetições longas ( T T A G G G ) n de comprimento variável, geralmente em torno de 3-20 kb. Subtelômeros são segmentos de DNA entre as tampas teloméricas e a cromatina . Cada cromossomo tem dois subtelômeros imediatamente adjacentes às repetições longas (TTAGGG) n. Os subtelômeros são considerados a região mais distal (mais distante do centrômero ) do DNA único em um cromossomo e são mosaicos incomumente dinâmicos e variáveis ​​de blocos multicromossômicos de sequência. Os subtelômeros de diversas espécies como humanos, Plasmodium falciparum , Drosophila melanogaster e Saccharomyces cerevisiae são estruturalmente semelhantes no sentido de que são compostos de vários elementos repetidos, mas a extensão dos subtelômeros e a sequência dos elementos variam muito entre os organismos. Na levedura ( S. cerevisiae ), os subtelômeros são compostos por dois domínios: os domínios proximal e distal (telomérico). Os dois domínios diferem no conteúdo da sequência e na extensão da homologia com outras extremidades do cromossomo, e eles são frequentemente separados por um trecho de repetições teloméricas degeneradas (TTAGGG) e um elemento chamado 'núcleo X', que é encontrado em todas as extremidades do cromossomo e contém um sequência de replicação autônoma (ARS) e um sítio de ligação ABF1. O domínio proximal é composto por duplicações intercromossômicas variáveis ​​(<1-30 kb ); esta região pode conter genes como Pho , Mel e Mal . O domínio distal é composto de 0-4 cópias em tandem do elemento Y 'altamente conservado; o número e a distribuição cromossômica dos elementos Y ′ variam entre as cepas de levedura. Entre o elemento central X e Y 'ou a sequência central X e TTAGGG, muitas vezes há um conjunto de 4 elementos de repetição subtelomérica (STR): STR-A, STR-B, STR-C e STR-D que consiste em várias cópias do motivo telomérico de vertebrado TTAGGG. Esta estrutura de dois domínios é notavelmente semelhante à estrutura do subtelômero nos cromossomos humanos 20p, 4q e 18p, nos quais os domínios subteloméricos proximais e distais são separados por um trecho de repetições TTAGGG degeneradas, mas a imagem que emerge dos estudos dos subtelômeros de outro cromossomos indica que o modelo de dois domínios não se aplica universalmente.

Propriedades

Essa estrutura com sequências repetidas é responsável por frequentes eventos de duplicação, que criam novos genes, e eventos de recombinação, na origem da diversidade de combinações. Essas propriedades geram diversidade em escala individual e, portanto, contribuem para a adaptação dos organismos aos seus ambientes. Por exemplo, no Plasmodium falciparum durante a interfase do estágio eritrocítico , as extremidades cromossômicas são reunidas na periferia do núcleo da célula, onde sofrem frequente deleção e efeito de posição telomérica (TPE). Esse evento, além da expansão e exclusão das repetições subteloméricas, dá origem a polimorfismos de tamanho dos cromossomos e, portanto, os subtelômeros passam por controles epigenéticos e genéticos. Devido às propriedades dos subtelômeros, o Plasmodium falciparum evita a imunidade do hospedeiro ao variar o caráter antigênico e adesivo dos eritrócitos infectados (ver Transcritos subteloméricos).

Variações

Variações de regiões subteloméricas são principalmente variações em STRs, devido à recombinação de trechos em grande escala delimitados por sequências repetidas do tipo n (TTAGGG), que desempenham um papel importante na recombinação e transcrição. Haplótipo (variantes da sequência de DNA) e diferenças de comprimento são, portanto, observados entre os indivíduos.

Transcrições subteloméricas

Os transcritos subteloméricos são pseudogenes (genes transcritos que produzem sequências de RNA não traduzidas em proteínas) e famílias de genes . Em humanos, eles codificam para receptores olfativos , cadeias pesadas de imunoglobulina e proteínas de dedo de zinco . Em outras espécies, vários parasitas, como Plasmodium e Trypanosoma brucei , desenvolveram sofisticados mecanismos de evasão para se adaptar ao ambiente hostil imposto pelo hospedeiro, como a exposição de antígenos de superfície variáveis para escapar do sistema imunológico. Os genes que codificam para antígenos de superfície nesses organismos estão localizados em regiões subteloméricas, e tem sido especulado que esta localização preferencial facilita a troca e expressão de genes e a geração de novas variantes. Por exemplo, os genes pertencentes à família var em Plasmodium falciparum (agente da malária) estão localizados principalmente em regiões subteloméricas. A variação antigênica é orquestrada por fatores epigenéticos, incluindo a transcrição var monoalélica em domínios espaciais separados na periferia nuclear ( poro nuclear ), marcas de histonas diferenciais em genes var de outra forma idênticos e silenciamento var mediado por heterocromatina telomérica . Outros fatores, como o RNA não codificante produzido em regiões subteloméricas adjacentes ou dentro de genes var, também podem contribuir para a variação antigênica . No Trypanosoma brucei (agente da doença do sono), a variação antigênica da glicoproteína de superfície variável (VSG) é um mecanismo relevante usado pelo parasita para escapar do sistema imunológico do hospedeiro. A expressão de VSG é exclusivamente subtelomérica e ocorre por ativação in situ de um gene VSG silencioso ou por rearranjo de DNA que insere uma cópia silenciosa interna de um gene VSG em um sítio de expressão telomérico ativo. Em contraste com o Plasmodium falciparum , no Trypanosoma brucei , a variação antigênica é orquestrada por fatores epigenéticos e genéticos.

Na família de genes da glicoproteína de superfície principal (MSG) de Pneumocystis jirovecii causa variação antigênica. Os genes MSG são como caixas nas extremidades dos cromossomos, e apenas o gene MSG no locus único UCS (sequência conservada a montante) é transcrito . Diferentes genes MSG podem ocupar o sítio de expressão (UCS), sugerindo que a recombinação pode pegar um gene de um pool de doadores silenciosos e instalá-lo no sítio de expressão, possivelmente por meio de cruzamentos , ativando a transcrição de um novo gene MSG e alterando o antígeno de superfície de Pneumocystis jirovecii . A troca no local de expressão é provavelmente facilitada pelas localizações subteloméricas dos genes MSG expressos e silenciosos. Uma segunda família de genes subteloméricos, MSR, não é estritamente regulada no nível transcricional, mas pode contribuir para a diversidade fenotípica. A variação antigênica em P. jirovecii é dominada pela regulação genética.

Implicação patológica

A perda de DNA telomérico por meio de ciclos repetidos de divisão celular está associada à senescência ou envelhecimento das células somáticas. Em contraste, a linhagem germinativa e as células cancerosas possuem uma enzima, a telomerase , que evita a degradação dos telômeros e mantém a integridade dos telômeros, fazendo com que esses tipos de células tenham uma vida muito longa.

Em humanos, o papel dos distúrbios subtelômeros é demonstrado na distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD), doença de Alzheimer e doenças sindrômicas peculiares ( malformação e retardo mental). Por exemplo, FSHD está associado a uma deleção na região subtelomérica do cromossomo 4q. Uma série de repetições de 10 a> 100 kb está localizada no subtelômero 4q normal, mas os pacientes com FSHD têm apenas 1–10 unidades de repetição. Acredita-se que essa deleção cause doença devido a um efeito de posição que influencia a transcrição de genes próximos, em vez da perda do próprio array de repetição.

Vantagens e efeitos

Os subtelômeros são homólogos a outros subtelômeros que estão localizados em diferentes cromossomos e são um tipo de elemento transponível , segmentos de DNA que podem se mover pelo genoma. Embora os subtelômeros sejam pseudogenes e não codifiquem as proteínas, eles fornecem uma vantagem evolutiva ao diversificar os genes. A duplicação, recombinação e exclusão de subtelômeros permitem a criação de novos genes e novas propriedades cromossômicas. As vantagens dos subtelômeros têm sido estudadas em diferentes espécies, como Plasmodium falciparum , Drosophila melanogaster e Saccharomyces cerevisiae , por apresentarem elementos genéticos semelhantes aos humanos, não levando em consideração comprimento e sequência. Os subtelômeros podem ter o mesmo papel nas plantas, uma vez que a mesma vantagem foi encontrada em um feijoeiro comum conhecido como Phaseolus vulgaris .

Diferentes variedades de subtelômeros estão freqüentemente se rearranjando durante a recombinação meiótica e mitótica, indicando que os subtelômeros estão freqüentemente embaralhados, o que causa mudanças genéticas novas e rápidas nos cromossomos. Em Saccharomyces cerevisiae , a região de 15kb do cromossomo 7L nos subtelômeros manteve a viabilidade celular na remoção da telomerase, enquanto a remoção dos últimos 15kb aumentou a senescência cromossômica . O nocaute de subtelômeros em células de levedura de fissão, Schizosaccharomyces pombe , não impede a ocorrência de mitose e meiose, indicando que os subtelômeros não são necessários para a divisão celular. Eles ainda não são necessários para a procissão da mitose e meiose, os subtelômeros tiram proveito da recombinação do DNA celular. O nocaute de subtelômeros nas células de Schizosaccharomyces pombe não afeta a regulação de múltiplas respostas ao estresse, quando tratadas com altas doses de hidroxiureia , camptotecina , radiação ultravioleta e tiabendazol . O nocaute de subtelômeros em células de Schizosaccharomyces pombe não afetou o comprimento dos telômeros, indicando que eles não desempenham nenhum papel na regulação do comprimento. No entanto, os subtelômeros influenciam fortemente o tempo de replicação dos telômeros. O nocaute de subtelômeros em células de Schizosaccharomyces pombe após a perda da telomerase não afeta a sobrevivência celular, indicando que os subtelômeros não são necessários para a sobrevivência celular. Uma explicação de por que os subtelômeros não são necessários após a perda da telomerase é porque os cromossomos podem usar circularização intra ou intercromossômica ou HAATI para manter a estabilização cromossômica. No entanto, o uso de circularização intercromossômica engendra instabilidade cromossômica ao criar dois centrômeros em um único cromossomo, causando quebra cromossômica durante a mitose. Em resposta a isso, o cromossomo poderia induzir a inativação do centrômero para impedir a formação de dois centrômeros, mas isso induziria a formação de heterocromatina nos centrômeros. A heterocromatina pode ser deletéria se entrar em um local onde não deveria estar. Os subtelômeros são responsáveis ​​por bloquear a entrada da heterocromatina na região da eucromatina . Os subtelômeros podem mitigar os efeitos da invasão da heterocromatina, distribuindo a heterocromatina ao redor das extremidades dos subtelômeros. Sem os subtelômeros, a heterocromatina se espalharia pela região dos subtelômeros, ficando muito perto de genes importantes. A esta distância, a heterocromatina pode silenciar genes que estão próximos, resultando em uma maior sensibilidade ao estresse osmótico .

Os subtelômeros desempenham funções essenciais com a proteína Shugoshin . Shugoshin é uma proteína centrômero para a segregação cromossômica durante a meiose e a mitose. Existem dois tipos de proteína Shugoshin: SGOL1 e SGOL2 . Sgo1 é expresso apenas na meiose 1 para coesão centromérica dos cromossomos irmãos, enquanto Sgo2, expresso na meiose e mitose, é responsável pela segregação dos cromossomos nos centrômeros na fase M. Na levedura de fissão, Sgo2 está localizado não apenas nos centrômeros, mas também nos subtelômeros. Sgo2 interage com subtelômeros durante a interfase; meio da fase G2 e desempenha um papel importante na formação de "botão", que é um corpo de cromatina altamente condensado. Sgo2 permanece em subtelômeros, cujas células não possuem DNA telômero. Sgo2 reprime a expressão de genes subteloméricos que estão em uma passagem diferente da heterocromatina mediada por H3K9me3 - Swi6. Sgo2 também tem efeitos repressivos para o tempo de replicação de subtelômeros, suprimindo Sld3, um fator de replicação, no início da replicação. Assim, Sgo2 regula a expressão e replicação do gene para garantir a expressão do gene subtelomérico e o tempo de replicação adequados.

Análise

A análise de subtelômeros, especialmente o sequenciamento e o perfil dos subtelômeros dos pacientes, é difícil por causa das sequências repetidas, extensão dos trechos e falta de bancos de dados sobre o assunto.

Referências

links externos

• O fluxo de informações genéticas - arquivo PDF. Veja a Tabela 5.5