Célula miosatélite - Myosatellite cell
| Célula miosatélite | |
|---|---|
| Detalhes | |
| Identificadores | |
| Latina | miosatelitocitusia |
| º | H2.00.05.2.01020 |
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Termos anatômicos da microanatomia | |
As células miosatélites , também conhecidas como células satélite ou células - tronco musculares , são pequenas células multipotentes com muito pouco citoplasma encontrado no músculo maduro . As células satélite são precursoras das células do músculo esquelético , capazes de dar origem às células satélite ou células do músculo esquelético diferenciadas. Eles têm o potencial de fornecer mionúcleos adicionais à fibra muscular original ou de retornar a um estado quiescente . Mais especificamente, após a ativação, as células satélite podem reentrar no ciclo celular para proliferar e se diferenciar em mioblastos .
As células miossatélites estão localizadas entre a membrana basal e o sarcolema das fibras musculares e podem estar em sulcos paralelos ou transversais ao eixo longitudinal da fibra. Sua distribuição pela fibra pode variar significativamente. Células miossatélites quiescentes não proliferativas, que se unem aos músculos esqueléticos em repouso, podem ser identificadas por sua localização distinta entre o sarcolema e a lâmina basal, uma alta proporção de volume nuclear para citoplasmático, poucas organelas (por exemplo, ribossomos, retículo endoplasmático, mitocôndria, complexos de golgi ), tamanho nuclear pequeno e uma grande quantidade de heterocromatina nuclear em relação aos mionúcleos. Por outro lado, as células satélites ativadas têm um número aumentado de caveolae , organelas citoplasmáticas e níveis diminuídos de heterocromatina. As células satélite são capazes de se diferenciar e se fundir para aumentar as fibras musculares existentes e formar novas fibras. Essas células representam o nicho mais antigo conhecido de células-tronco adultas e estão envolvidas no crescimento normal do músculo, bem como na regeneração após lesão ou doença .
No músculo não danificado, a maioria das células satélites está quiescente ; eles não se diferenciam nem sofrem divisão celular. Em resposta à tensão mecânica, as células satélite são ativadas . As células satélite ativadas proliferam inicialmente como mioblastos esqueléticos antes de sofrerem diferenciação miogênica .
Estrutura
Marcadores genéticos
As células satélite expressam vários marcadores genéticos distintos . O pensamento atual é que a maioria das células satélites expressa PAX7 e PAX3 . As células satélite na musculatura da cabeça têm um programa de desenvolvimento único e são Pax3-negativas. Além disso, tanto as células satélites humanas quiescentes quanto as ativadas podem ser identificadas pela molécula de adesão de células neurais ligada à membrana (N-CAM / CD56 / Leu-19), uma glicoproteína de superfície celular. Fator nuclear de miócitos (MNF) e proto-oncogene c-met (receptor para fator de crescimento de hepatócitos ( HGF )) são marcadores menos comumente usados.
Os marcadores CD34 e Myf5 definem especificamente a maioria das células satélites quiescentes. Células satélites ativadas são difíceis de identificar, especialmente porque seus marcadores mudam com o grau de ativação; por exemplo, uma maior ativação resulta na perda progressiva da expressão de Pax7 conforme eles entram no estágio proliferativo. No entanto, Pax7 é expresso de forma proeminente após a diferenciação das células satélite. Maior ativação também resulta no aumento da expressão de fatores de transcrição de hélice-alça-hélice básicos miogênicos MyoD , miogenina e MRF4 - todos responsáveis pela indução de genes específicos para miócitos. O teste de HGF também é usado para identificar células satélites ativas. As células satélites ativadas também começam a expressar proteínas filamentares específicas do músculo, como a desmina, à medida que se diferenciam.
O campo da biologia de células-satélite sofre das mesmas dificuldades técnicas que outros campos de células-tronco. Os estudos baseiam-se quase exclusivamente na citometria de fluxo e na análise de classificação de células ativadas por fluorescência (FACS), que não fornece informações sobre a linhagem ou comportamento celular. Como tal, o nicho da célula satélite é relativamente mal definido e é provável que consista em múltiplas subpopulações.
Função
Reparação muscular
Quando as células musculares sofrem lesão, as células satélites quiescentes são liberadas por baixo da membrana basal . Eles são ativados e entram novamente no ciclo celular. Essas células em divisão são conhecidas como "pool amplificador de trânsito" antes de sofrer diferenciação miogênica para formar novos miotubos (pós-mitóticos). Também há evidências que sugerem que essas células são capazes de se fundir com as miofibras existentes para facilitar o crescimento e o reparo.
O processo de regeneração muscular envolve uma remodelação considerável da matriz extracelular e, quando ocorre dano extenso, é incompleto. Os fibroblastos dentro do músculo depositam tecido cicatricial, o que pode prejudicar a função muscular e é uma parte significativa da patologia das distrofias musculares .
As células satélite proliferam após o trauma muscular e formam novas miofibras por meio de um processo semelhante ao desenvolvimento do músculo fetal. Depois de várias divisões celulares, as células satélite começam a se fundir com os miotubos danificados e passam por outras diferenciações e maturação, com núcleos periféricos como marca registrada. Um dos primeiros papéis descritos para IGF-1 foi seu envolvimento na proliferação e diferenciação de células satélites. Além disso, a expressão de IGF-1 no músculo esquelético amplia a capacidade de ativar a proliferação de células satélites (Charkravarthy, et al., 2000), aumentando e prolongando os efeitos benéficos ao envelhecimento muscular.
Efeitos do exercício
A ativação da célula satélite é medida pela extensão da proliferação e diferenciação. Normalmente, o conteúdo da célula satélite é expresso por fibra muscular ou como uma porcentagem do conteúdo nuclear total, a soma dos núcleos das células satélite e mionúcleos. Embora a resposta adaptativa ao exercício varie amplamente em uma base individual em fatores como genética, idade, dieta, aclimatação ao exercício e volume de exercício, estudos em humanos demonstraram tendências gerais.
É sugerido que o exercício desencadeia a liberação de moléculas de sinalização, incluindo substâncias inflamatórias, citocinas e fatores de crescimento, dos tecidos conjuntivos circundantes e músculos esqueléticos ativos. Notavelmente, o HGF , uma citocina, é transferido da matriz extracelular para os músculos através da via dependente do óxido nítrico. Pensa-se que o HGF ativa as células satélites, enquanto o fator de crescimento semelhante à insulina-I ( IGF-1 ) e o fator de crescimento de fibroblastos (FGF) aumentam a taxa de proliferação das células satélites após a ativação. Estudos demonstraram que exercícios intensos geralmente aumentam a produção de IGF-1, embora as respostas individuais variem significativamente. Mais especificamente, o IGF-1 existe em duas isoformas: fator de crescimento mecânico (MGF) e IGF-IEa. Enquanto o primeiro induz ativação e proliferação, o último causa a diferenciação das células satélites em proliferação.
Estudos em humanos mostraram que tanto o treinamento de alta resistência quanto o treinamento de resistência produziram um número maior de células satélites. Esses resultados sugerem que um regime de treinamento leve e de resistência pode ser útil para neutralizar a diminuição das células-satélite correlacionada à idade. No treinamento de alta resistência, a ativação e a proliferação de células satélites são evidenciadas pelo aumento dos níveis de mRNA da ciclina D1 e p21 . Isso é consistente com o fato de que a regulação positiva da ciclina D1 e da p21 está correlacionada à divisão e diferenciação das células.
A ativação de células-satélite também foi demonstrada em um nível ultraestrutural após o exercício. Foi demonstrado que o exercício aeróbico aumenta significativamente o retículo endoplasmático granular , os ribossomos livres e as mitocôndrias dos grupos musculares estimulados. Além disso, foi demonstrado que as células satélite se fundem com as fibras musculares, desenvolvendo novas fibras musculares. Outras evidências ultraestruturais de células satélites ativadas incluem aumento da concentração do aparelho de Golgi e vesículas pinocitóticas.
Pesquisa
Após estimulação mínima, as células satélite in vitro ou in vivo serão submetidas a um programa de diferenciação miogênica.
Infelizmente, parece que as células satélites transplantadas têm uma capacidade limitada de migração e só são capazes de regenerar o músculo na região do local de entrega. Como tal, os tratamentos sistémicos ou mesmo o tratamento de um músculo inteiro desta forma não são possíveis. No entanto, outras células do corpo, como pericitos e células-tronco hematopoéticas, demonstraram ser capazes de contribuir para o reparo muscular de maneira semelhante à célula satélite endógena. A vantagem de usar esses tipos de células para terapia em doenças musculares é que eles podem ser administrados sistemicamente, migrando de forma autônoma para o local da lesão. Recentemente, foi particularmente bem-sucedido o fornecimento de células mesoangioblásticas ao modelo de cão Golden Retriever de distrofia muscular de Duchenne , que curou a doença com eficácia. No entanto, o tamanho da amostra utilizada foi relativamente pequeno e o estudo desde então tem sido criticado pela falta de controles adequados para o uso de drogas imunossupressoras. Recentemente, foi relatado que as células que expressam Pax7 contribuem para o reparo de feridas dérmicas ao adotar um fenótipo fibrótico por meio de um processo mediado por Wnt / β-catenina.
Regulamento
Pouco se sabe sobre a regulação das células satélites. Embora juntamente PAX3 e Pax7 formar actualmente os marcadores definitivos de satélite, os genes Pax são notoriamente pobre activadores transcricionais. A dinâmica de activação e quiesence e a indução do programa miogénica através dos factores de regulação miogicos , Myf5 , MyoD , miogenina , e MRF4 permanece a ser determinada.
Há algumas pesquisas indicando que as células satélite são negativamente reguladas por uma proteína chamada miostatina . Níveis aumentados de miostatina regulam positivamente um inibidor da quinase dependente de ciclina chamado p21 e, assim, inibem a diferenciação das células satélite.