Projeto de drogas retrometabólicas - Retrometabolic drug design

No campo da descoberta de drogas , o projeto de drogas retrometabólicas é uma estratégia para a concepção de drogas mais seguras, seja usando um metabolismo previsível para uma porção inativa ou usando abordagens de entrega de drogas direcionadas . A expressão design de drogas retrometabólicas foi cunhada por Nicholas Bodor. O método é análogo à análise retrosintética, onde a síntese de uma molécula alvo é planejada para trás. No projeto de drogas retrometabólicas, a informação da reação metabólica das drogas é usada para criar drogas originais cujo metabolismo e distribuição podem ser controlados para direcionar e eliminar a droga para aumentar a eficácia e minimizar os efeitos colaterais indesejáveis. Os novos fármacos assim concebidos atingem o alvo seletivo de fármacos em órgãos e / ou locais terapêuticos e produzem agentes terapêuticos e produtos químicos ambientais seguros. Essas abordagens representam metodologias sistemáticas que integram completamente as relações estrutura-atividade (SAR) e estrutura-metabolismo (SMR) e visam projetar compostos seguros e localmente ativos com índice terapêutico melhorado (relação benefício versus efeito colateral).

Ciclo retrometabólico de design de drogas que inclui design de sistemas de distribuição de produtos químicos (CDS) e design de drogas leves (SD). As possíveis vias metabólicas para drogas (D) em geral estão indicadas na caixa tracejada.

Classificação

O conceito de desenho de drogas retrometabólicas engloba duas abordagens distintas. Uma abordagem é o projeto de drogas leves (SDs), novos agentes terapêuticos ativos, frequentemente análogos isostéricos ou isoleletrônicos de um composto principal, com uma estrutura química projetada especificamente para permitir o metabolismo previsível em metabólitos inativos após exercerem seu (s) efeito (s) terapêutico (s) desejado (s) . A outra abordagem é o projeto de sistemas de distribuição de produtos químicos (CDSs). Os CDSs são moléculas biologicamente inertes destinadas a aumentar a distribuição do fármaco a um determinado órgão ou local e que requerem várias etapas de conversão antes de liberar o fármaco ativo.

Embora ambas as abordagens de design retrometabólico envolvam modificações químicas da estrutura molecular e ambas requeiram reações enzimáticas para cumprir o direcionamento de drogas, os princípios de design SD e CDS são distintamente diferentes. Enquanto os CDSs são inativos quando administrados e as reações enzimáticas sequenciais fornecem a distribuição diferencial e, em última análise, liberam a droga ativa, os SDs são ativos quando administrados e são projetados para serem facilmente metabolizados em espécies inativas. Assumindo uma situação ideal, com um CDS a droga está presente no local e em nenhum outro lugar do corpo porque os processos enzimáticos destroem a droga nesses locais. Enquanto os CDSs são projetados para atingir o direcionamento de drogas em um órgão ou local selecionado, os SDs são projetados para proporcionar uma distribuição diferencial que pode ser considerada como direcionamento reverso.

Drogas leves

Desde sua introdução por Nicholas Bodor no final dos anos 1970, o conceito de droga leve gerou pesquisas consideráveis ​​tanto em ambientes acadêmicos quanto industriais. Bodor definiu drogas leves como compostos químicos biologicamente ativos e terapeuticamente úteis, caracterizados por um metabolismo in vivo previsível e controlável em frações não tóxicas após atingirem seu papel terapêutico. Existem vários medicamentos leves concebidos de forma racional que já chegaram ao mercado, como

ou estão em estágio avançado de desenvolvimento ( remimazolam , budiodarona , celivarona , AZD3043 , tecafarin ). Existem também compostos que podem ser considerados produtos químicos leves (por exemplo, malatião) ou drogas leves (por exemplo, articaína, metilfenidato), embora não tenham sido desenvolvidos como tal.

Sistemas de entrega de produtos químicos

Desde sua introdução no início da década de 1980, os CDSs também geraram considerável trabalho de pesquisa, especialmente para o direcionamento do cérebro e dos olhos de vários agentes terapêuticos, incluindo aqueles que não podem cruzar a barreira hematoencefálica ou a barreira hemato-retiniana por conta própria. Dentro desta abordagem, três classes gerais de CDS principais foram identificadas:

  • CDSs com base físico-química enzimática (por exemplo, direcionamento ao cérebro): explorar propriedades de tráfego específicas do local por conversões metabólicas sequenciais que resultam em propriedades consideravelmente alteradas
  • CDSs ativados por enzimas específicas do local (por exemplo, direcionamento ao olho): explorar enzimas específicas encontradas principalmente, exclusivamente ou em atividade mais elevada no local de ação
  • CDSs do tipo âncora transitória baseada em receptor (por exemplo, direcionamento para o pulmão): fornecem maior seletividade e atividade por meio de ligação reversível e transitória no receptor

Este conceito foi estendido a muitos medicamentos e peptídeos, sua importância ilustrada pelo fato de que suas primeiras aplicações e usos foram publicados na Science em 1975, 1981 e 1983. Sua extensão para a entrega cerebral de neuropeptídeos foi incluída pelo Harvard Health Carta como um dos 10 principais avanços médicos de 1992. Vários compostos alcançaram a fase de desenvolvimento clínico avançado, como

  • E 2 -CDS (Estredox) para a administração de estradiol direcionada ao cérebro e
  • betaxoxima para a administração de betaxolol direcionada aos olhos

No primeiro exemplo acima, os CDSs direcionados ao cérebro empregam uma conversão metabólica sequencial de uma fração alvo de redox, que está intimamente relacionada ao sistema de coenzima ubíquo NAD (P) H ⇌ NAD (P) + , para explorar as propriedades únicas de a barreira hematoencefálica (BBB). Após a oxidação enzimática do conjugado de fármaco tipo NADH ao seu NAD + - fármaco correspondente, o precursor ainda inativo, "bloqueia" atrás do BBB para fornecer entrega CNS direcionada e sustentada do composto de interesse.

O segundo exemplo envolve a administração específica do olho de betaxoxima , o derivado oxima de betaxolol . A β-amino-cetoxima inativa administrada é convertida na cetona correspondente via oxima hidrolase , uma enzima recentemente identificada com atividade preferencial no olho, e então estereoespecificamente reduzida à sua forma de álcool. A atividade de redução da PIO é demonstrada sem produzir os β-bloqueadores ativos sistemicamente, tornando-os desprovidos de qualquer atividade cardiovascular, uma grande desvantagem dos agentes antiglaucoma clássicos. Por causa das vantagens fornecidas por este perfil de direcionamento do olho único, CDSs de direcionamento do olho à base de oxima poderiam substituir os β-bloqueadores atualmente usados ​​para aplicações oftálmicas.

História e significado

Essas estratégias de design retrometabólico foram introduzidas por Nicholas Bodor, um dos primeiros e mais proeminentes defensores da integração inicial do metabolismo, farmacocinética e considerações físico-químicas gerais no processo de design de drogas. Esses conceitos de design de drogas reconhecem a importância do metabolismo controlado por design e focam diretamente não no aumento da atividade apenas, mas no aumento da relação atividade / toxicidade (índice terapêutico), a fim de entregar o benefício máximo, reduzindo ou eliminando o lado indesejado efeitos. A importância desse campo é revisada em um livro dedicado ao assunto (Bodor, N .; Buchwald, P .; Retrometabolic Drug Design and Targeting , 1ª ed., Wiley & Sons, 2012), bem como em um capítulo completo de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Design , 7ª ed. (2010) com cerca de 150 estruturas químicas e mais de 450 referências. Na época de sua introdução, a ideia do metabolismo projetado representava uma novidade significativa e era contra o pensamento dominante então em vigor que, em vez disso, se concentrava em minimizar ou eliminar totalmente o metabolismo da droga. O trabalho de Bodor nesses conceitos de design se desenvolveu durante o final dos anos 1970 e início dos anos 1980, e ganhou destaque em meados dos anos 1990. O etabonato de Loteprednol, um corticosteroide macio desenvolvido e patenteado por Bodor recebeu a aprovação final da Food and Drug Administration (FDA) em 1998 como o ingrediente ativo de duas preparações oftálmicas (Lotemax e Alrex), atualmente o único corticosteroide aprovado pelo FDA para uso em todos os processos inflamatórios e distúrbios oftálmicos relacionados com alergia. Sua segurança para uso de longo prazo apóia ainda mais o conceito de medicamento leve e, em 2004, o etabonato de loteprednol também foi aprovado como parte de um produto de combinação (Zylet). Uma segunda geração de corticosteroides leves, como o dicloacetato de etiprednol, está em desenvolvimento para um espectro completo de outras aplicações possíveis, como spray nasal para rinite ou produtos de inalação para asma.

O conceito de droga leve estimulou o trabalho de pesquisa acadêmica (por exemplo, Aston University, Göteborg University, Okayama University, Uppsala University, University of Iceland, University of Florida, Université Louis Pasteur, Yale University) e industrial (por exemplo, AstraZeneca, DuPont, GlaxoSmithKline , IVAX, Janssen Pharmaceutica, Nippon Organon, Novartis, ONO Pharmaceutical, Schering AG) configurações. Além dos corticosteroides, várias outras áreas terapêuticas têm sido buscadas, como beta-bloqueadores moles, analgésicos opioides moles, estrogênios suaves, beta-agonistas suaves, anticolinérgicos suaves, antimicrobianos suaves, agentes antiarrítmicos suaves, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE) suaves, diidrofolato macio inibidores da redutase (DHFR), inibidores de suaves cancineurina (imunossupressores suaves), inibidores de metaloproteinase de matriz macia (MMP), inibidores de citocinas macios, canabinoides macios, bloqueadores de canais de Ca 2+ suaves (ver para uma revisão recente).

Após a introdução dos conceitos de CDS, o trabalho ao longo dessas linhas começou em vários centros farmacêuticos ao redor do mundo, e CDSs direcionados ao cérebro foram explorados para muitos agentes terapêuticos, como esteróides (testosterona, progestinas, estradiol, dexametasona), agentes anti-infecciosos ( penicilinas, sulfonamidas), antivirais (aciclovir, trifluorotimidina, ribavirina), antirretrovirais (AZT, ganciclovir), agentes anticâncer (Lomustina, clorambucil), neurotransmissores (dopamina, GABA), indutores de fator de crescimento nervoso (NGF), indutores de fator de crescimento nervoso (NGF), anticancerígenos estiripentol), antagonistas de Ca 2+ (felodipina), inibidores da MAO, AINEs e neuropeptídeos (triptofano, análogos de Leu-encefalina, análogos de TRH, análogos de ciotorfina). Diversas novas entidades químicas (NCE) foram desenvolvidas com base nesses princípios, como o E 2 -CDS (Estredox ou betaxoxima estão em fases de desenvolvimento clínico avançado.

Uma revisão da pesquisa em andamento usando as abordagens gerais de design retrometabólico é conduzida bienalmente na Conferência de Design e Direcionamento de Medicamentos Baseados em Retrometabolismo , uma série internacional de simpósios desenvolvidos e organizados por Nicholas Bodor. Os anais de cada conferência realizada foram publicados na revista farmacêutica internacional Pharmazie . As conferências anteriores e seus procedimentos publicados são:

  • Maio de 1997, Amelia Island, Flórida; Pharmazie 52 (7) S1, 1997
  • Maio de 1999, Amelia Island, Flórida; Pharmazie 55 (3), 2000
  • Maio de 2001, Amelia Island Florida; Pharmazie 57 (2), 2002
  • Maio de 2003, Palm Coast, Flórida; Pharmazie 59 (5), 2004
  • Maio de 2005, Hakone, Japão; Pharmazie 61 (2), 2006
  • Junho de 2007, Göd, Hungria; Pharmazie 63 (3), 2008
  • Maio de 2009, Orlando, Flórida; Pharmazie 65 (6), 2010
  • Junho de 2011, Graz, Áustria; Pharmazie 67 (5), 2012
  • Maio de 2013, Orlando, Flórida; Pharmazie 69 (6), 2014
  • Outubro de 2015, Orlando, Flórida.

Referências