Peptoid - Peptoid
Peptoides (raiz do grego πεπτός, peptós "digerido"; derivado de πέσσειν, péssein "digerir" e o sufixo grego -oid que significa "semelhante, semelhante a, coisa semelhante a ______,"), ou poly- N -glicinas substituídas , são uma classe de produtos bioquímicos conhecidos como biomiméticos que replicam o comportamento de moléculas biológicas. Os peptidomiméticos são reconhecíveis por cadeias laterais que são anexadas ao átomo de nitrogênio da estrutura do peptídeo , ao invés dos carbonos α (como eles estão nos aminoácidos ).
Estrutura química e síntese
Nos peptóides, a cadeia lateral está conectada ao nitrogênio da estrutura do peptídeo, em vez do carbono α como nos peptídeos. Notavelmente, os peptóides carecem do hidrogênio amida, que é responsável por muitos dos elementos da estrutura secundária em peptídeos e proteínas. Os peptoides foram inventados por Reyna J. Simon, Paul Bartlett e Daniel V. Santi para imitar produtos de proteína / peptídeo para ajudar na descoberta de drogas de pequenas moléculas estáveis em protease para a empresa Chiron em East Bay .
Seguindo o protocolo de sub-monômero originalmente criado por Ron Zuckermann, cada resíduo é instalado em duas etapas: acilação e deslocamento. Na etapa de acilação, um ácido haloacético, tipicamente ácido bromoacético ativado por diisopropilcarbodiimida reage com a amina do resíduo anterior. Na etapa de deslocamento (uma reação S N 2 clássica ), uma amina desloca o haleto para formar o resíduo de glicina N- substituído. A abordagem de submonômero permite o uso de qualquer amina disponível comercialmente ou sinteticamente acessível com grande potencial para química combinatória .
Características únicas
Como os Peptídeos D e os peptídeos β , os peptóides são completamente resistentes à proteólise e, portanto, são vantajosos para aplicações terapêuticas onde a proteólise é uma questão importante. Uma vez que a estrutura secundária em peptóides não envolve ligações de hidrogênio, ela não é tipicamente desnaturada por solvente, temperatura ou desnaturantes químicos como a ureia (ver detalhes abaixo).
Notavelmente, uma vez que a porção amino do aminoácido resulta do uso de qualquer amina, milhares de aminas comercialmente disponíveis podem ser usadas para gerar diversidade química sem precedentes em cada posição a custos muito mais baixos do que seriam necessários para peptídeos ou peptidomiméticos semelhantes. Até o momento, pelo menos 230 aminas diferentes têm sido usadas como cadeias laterais em peptóides.
Estrutura
Os oligômeros peptoides são conhecidos por serem conformacionalmente instáveis, devido à flexibilidade dos grupos metileno da cadeia principal e à ausência de interações de ligações de hidrogênio estabilizadoras ao longo da espinha dorsal. No entanto, através da escolha de cadeias laterais apropriadas, é possível formar interações estéricas ou eletrônicas específicas que favorecem a formação de estruturas secundárias estáveis como hélices, especialmente peptóides com cadeias laterais C-α ramificadas que adotam estrutura análoga à hélice de poliprolina I . Diferentes estratégias têm sido empregadas para predizer e caracterizar a estrutura secundária do peptóide, com o objetivo final de desenvolver estruturas de proteínas do peptóide totalmente dobradas. A isomerização da ligação amida cis / trans ainda leva a uma heterogeneidade conformacional que não permite a formação de dobras peptóides homogêneas . No entanto, os cientistas foram capazes de encontrar cadeias laterais de N- arila transindutoras promovendo hélice de poliprolina tipo II e forte indutor cis, como cadeias laterais volumosas de naftiletila e terc-butila. Verificou-se também que as interações n → π * podem modular a razão dos conformadores da ligação amida cis / trans, até atingir um controle completo do conformador cis na estrutura peptóide usando uma cadeia lateral de triazólio funcionalizável.
Formulários
A primeira demonstração do uso de peptóides foi na triagem de uma biblioteca combinatória de diversos peptóides, que rendeu novos ligantes de alta afinidade para receptores de pares de proteína G transmembrana 7.
Peptoides foram desenvolvidos como candidatos para uma gama de diferentes aplicações biomédicas, incluindo agentes antimicrobianos e surfactantes pulmonares sintéticos, bem como ligantes para várias proteínas, incluindo Src Homology 3 ( domínio SH3 ), receptor de fator de crescimento endotelial vascular ( VEGF ) 2 e anticorpo Biomarcadores de imunoglobulina G para a identificação da doença de Alzheimer .
Pesquisadores apoiados por doações do NIH e NIAID testaram a eficácia de peptóides antimicrobianos contra fitas resistentes a antibióticos do Mycobacterium tuberculosis. Os peptóides antimicrobianos demonstram um mecanismo de ação inespecífico contra a membrana bacteriana, que difere dos antibióticos de pequenas moléculas que se ligam a receptores específicos (e, portanto, são suscetíveis a mutações ou alterações na estrutura bacteriana). Os resultados preliminares sugeriram "atividade apreciável" contra fitas bacterianas sensíveis a drogas, levando a um apelo por mais pesquisas sobre a viabilidade dos peptóides como uma nova classe de drogas tuberculocidas.
Devido às suas características vantajosas, conforme descrito acima, os peptóides também estão sendo ativamente desenvolvidos para uso em nanotecnologia, uma área na qual eles podem desempenhar um papel importante.