MSH2 - MSH2
A proteína de reparo de incompatibilidade de DNA Msh2 também conhecida como MutS homólogo 2 ou MSH2 é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene MSH2 , que está localizado no cromossomo 2 . MSH2 é um gene supressor de tumor e, mais especificamente, um gene cuidador que codifica uma proteína de reparo de incompatibilidade de DNA (MMR), MSH2, que forma um heterodímero com MSH6 para fazer o complexo de reparo de incompatibilidade MutSα humano. Também se dimeriza com MSH3 para formar o complexo de reparo de DNA MutSβ. MSH2 está envolvido em muitas formas diferentes de reparo de DNA , incluindo reparo acoplado à transcrição , recombinação homóloga e reparo por excisão de base .
Mutações no gene MSH2 estão associadas à instabilidade de microssatélites e alguns cânceres, especialmente com câncer colorretal hereditário não polipose (HNPCC).
Significado clínico
O câncer colorretal não polipose hereditário (HNPCC), às vezes referido como síndrome de Lynch, é herdado de forma autossômica dominante , em que a herança de apenas uma cópia de um gene de reparo de incompatibilidade mutado é suficiente para causar o fenótipo da doença . Mutações no gene MSH2 são responsáveis por 40% das alterações genéticas associadas a essa doença e é a principal causa, junto com as mutações MLH1. As mutações associadas ao HNPCC são amplamente distribuídas em todos os domínios do MSH2, e as funções hipotéticas dessas mutações com base na estrutura cristalina do MutSα incluem interações proteína-proteína , estabilidade , regulação alostérica , interface MSH2-MSH6 e ligação ao DNA . Mutações em MSH2 e outros genes de reparo incompatíveis fazem com que o dano ao DNA não seja reparado, resultando em um aumento na frequência de mutação. Essas mutações se acumulam ao longo da vida de uma pessoa que, de outra forma, não teriam ocorrido se o DNA tivesse sido reparado adequadamente.
Instabilidade de microssatélites
A viabilidade de genes MMR incluindo MSH2 pode ser rastreada via instabilidade de microssatélites , um teste de biomarcador que analisa repetições de sequências curtas que são muito difíceis para as células se replicarem sem um sistema de reparo de incompatibilidade em funcionamento. Como essas sequências variam na população, o número real de cópias de repetições de sequências curtas não importa, apenas que o número que o paciente possui é consistente de tecido para tecido e ao longo do tempo. Esse fenômeno ocorre porque essas sequências estão sujeitas a erros pelo complexo de replicação do DNA, que então precisam ser corrigidos pelos genes de reparo de incompatibilidade. Se não estiverem funcionando, com o tempo ocorrerão duplicações ou exclusões dessas sequências, levando a diferentes números de repetições no mesmo paciente.
71% dos pacientes com HNPCC apresentam instabilidade de microssatélites. Os métodos de detecção de instabilidade de microssatélites incluem reação em cadeia da polimerase (PCR) e métodos imunohistoquímicos (IHC), verificação da cadeia da polimerase no DNA e pesquisa imuno-histoquímica dos níveis de proteínas de reparo de incompatibilidade. "Atualmente, há evidências de que o teste universal para MSI começando com IHC ou teste de MSI baseado em PCR é econômico, sensível, específico e geralmente é amplamente aceito."
Função no reparo de incompatibilidade
Em eucariotos de levedura para humanos, MSH2 se dimeriza com MSH6 para formar o complexo MutSα, que está envolvido no reparo de incompatibilidade de base e loops de inserção / deleção curtos. A heterodimerização de MSH2 estabiliza MSH6, que não é estável por causa de seu domínio desordenado N-terminal. Por outro lado, o MSH2 não tem uma sequência de localização nuclear ( NLS ), então acredita-se que o MSH2 e o MSH6 dimerizam no citoplasma e são importados juntos para o núcleo . No dímero MutSα, MSH6 interage com o DNA para reconhecimento de incompatibilidade, enquanto MSH2 fornece a estabilidade que MSH6 requer. MSH2 pode ser importado para o núcleo sem dimerizar para MSH6, neste caso, MSH2 é provavelmente dimerizado para MSH3 para formar MutSβ. MSH2 tem dois domínios de interação com MSH6 no heterodímero MutSα, um domínio de interação de DNA e um domínio de ATPase.
O dímero MutSα faz a varredura de DNA de fita dupla no núcleo, em busca de bases incompatíveis. Quando o complexo encontra um, ele repara a mutação de uma maneira dependente de ATP . O domínio MSH2 de MutSα prefere ADP a ATP, com o domínio MSH6 preferindo o oposto. Estudos indicaram que MutSα apenas varre o DNA com o domínio MSH2 abrigando ADP, enquanto o domínio MSH6 pode conter ADP ou ATP. MutSα então se associa com MLH1 para reparar o DNA danificado.
MutSβ é formado quando MSH2 se complexifica com MSH3 em vez de MSH6. Este dímero repara loops de inserção / exclusão mais longos do que MutSα. Devido à natureza das mutações que este complexo repara, este é provavelmente o estado do MSH2 que causa o fenótipo de instabilidade dos microssatélites. Grandes inserções e deleções de DNA dobram intrinsecamente a dupla hélice do DNA. O dímero MSH2 / MSH3 pode reconhecer esta topologia e iniciar o reparo. O mecanismo pelo qual reconhece as mutações também é diferente, porque separa as duas fitas de DNA, o que o MutSα não faz.
Interações
MSH2 demonstrou interagir com:
Deficiências epigenéticas de MSH2 em câncer
O dano ao DNA parece ser a principal causa subjacente do câncer, e as deficiências na expressão dos genes de reparo do DNA parecem estar na base de muitas formas de câncer. Se o reparo do DNA for deficiente, o dano ao DNA tende a se acumular. Esse excesso de dano ao DNA pode aumentar as mutações devido à síntese de translesão propensa a erros e reparo propenso a erros (ver, por exemplo, junção de extremidade mediada por microhomologia ). O dano elevado ao DNA também pode aumentar as alterações epigenéticas devido a erros durante o reparo do DNA. Essas mutações e alterações epigenéticas podem dar origem ao câncer .
As reduções na expressão de genes de reparo de DNA (geralmente causadas por alterações epigenéticas) são muito comuns em cânceres e, normalmente, são muito mais frequentes do que os defeitos mutacionais em genes de reparo de DNA em cânceres. (Consulte Frequências de epimutações em genes de reparo de DNA .) Em um estudo de MSH2 em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), nenhuma mutação foi encontrada, enquanto 29% do NSCLC teve redução epigenética da expressão de MSH2 . Na leucemia linfoblastóide aguda (LLA), nenhuma mutação de MSH2 foi encontrada, enquanto 43% dos pacientes com LLA apresentaram metilação do promotor MSH2 e 86% dos pacientes com LLA recidivante apresentaram metilação do promotor de MSH2. Houve, no entanto, mutações em quatro outros genes em pacientes com LLA que desestabilizaram a proteína MSH2, e essas mutações foram defeituosas em 11% das crianças com LLA e 16% dos adultos com esse câncer.
A metilação da região promotora do gene MSH2 está correlacionada com a falta de expressão da proteína MSH2 no câncer de esôfago, no câncer de pulmão de células não pequenas e no câncer colorretal . Essas correlações sugerem que a metilação da região promotora do gene MSH2 reduz a expressão da proteína MSH2. Tal metilação do promotor reduziria a reparação do ADN em quatro vias em que participa MSH2: DNA mismatch repair , reparação acoplado a transcrição de recombinação homóloga , e reparação de excisão de bases . Essas reduções no reparo provavelmente permitem que o excesso de dano ao DNA se acumule e contribua para a carcinogênese .
As frequências de metilação do promotor MSH2 em vários tipos de câncer diferentes são indicadas na Tabela.
Câncer | Frequência de metilação do promotor MSH2 | Ref. |
---|---|---|
Leucemia linfoblástica aguda | 43% | |
Relapsed leucemia linfoblástica aguda | 86% | |
Carcinoma de células renais | 51–55% | |
Carcinoma de células escamosas de esôfago | 29–48% | |
Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço | 27-36% | |
Câncer de pulmão de células não pequenas | 29–34% | |
Carcinoma hepatocelular | 10–29% | |
Câncer colorretal | 3-24% | |
Sarcoma de tecidos moles | 8% |
Veja também
Referências
Leitura adicional
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links externos
- MutS + Homolog + 2 + Protein na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, cabeçalhos de assuntos médicos (MeSH)