Receptor Kainate - Kainate receptor

Ácido caínico
Ácido glutâmico

Os receptores de cainato , ou receptores de ácido cainico ( KARs ), são receptores ionotrópicos que respondem ao neurotransmissor glutamato . Eles foram identificados pela primeira vez como um tipo de receptor distinto por meio de sua ativação seletiva pelo agonista cainato , uma droga isolada inicialmente das algas Digenea simplex. Eles foram tradicionalmente classificados como receptores do tipo não NMDA , junto com o receptor AMPA . Os KARs são menos conhecidos do que os receptores AMPA e NMDA , os outros receptores ionotrópicos de glutamato . Os receptores pós-sinápticos de cainato estão envolvidos na neurotransmissão excitatória . Os receptores pré-sinápticos de cainato têm sido implicados na neurotransmissão inibitória pela modulação da liberação do neurotransmissor inibitório GABA por meio de um mecanismo pré-sináptico.

Estrutura

Existem cinco tipos de subunidades de receptor de cainato, GluR 5 ( GRIK1 ), GluR 6 ( GRIK2 ), GluR 7 ( GRIK3 ), KA1 ( GRIK4 ) e KA2 ( GRIK5 ), que são semelhantes às subunidades de receptor de AMPA e NMDA e podem ser organizadas de maneiras diferentes para formar um tetrâmero , um receptor de quatro subunidades. GluR 5-7 pode formar homômeros (ex. Um receptor composto inteiramente de GluR5) e heterômeros (ex. Um receptor composto de GluR 5 e GluR 6 ), no entanto, KA1 e KA2 só podem formar receptores funcionais combinando com um dos GluR 5-7 subunidades.

Desde 2009, as subunidades do receptor de cainato foram renomeadas para corresponder ao nome do gene. Conseqüentemente, GluR5-7 agora são GluK1-3 e KA1 e KA2 são GluK4 e GluK5, respectivamente.

Cada subunidade KAR começa com um domínio N-terminal extracelular de 400 resíduos, que desempenha um papel fundamental na montagem, seguido pelo primeiro segmento da fenda de ligação ao neurotransmissor, chamada S1. Este segmento então passa através da membrana celular , formando a primeira das três regiões que abrangem a membrana, M1. O segmento M2 então começa na face citoplasmática da membrana, penetra na membrana celular até a metade e então volta para o citoplasma. Este segmento, denominado "loop p", determina a permeabilidade do receptor ao cálcio. M2 se transforma em M3, outro segmento transmembrana que emerge na face extracelular para completar o sítio de ligação do neurotransmissor (uma porção chamada S2). M4 começa extracelularmente e passa novamente através da membrana para o citoplasma, formando o terminal C da proteína.

As diferenças na bolsa de ligação do ligante permitem o desenvolvimento de agonistas e antagonistas do receptor de cainato moderadamente seletivos para a subunidade.

Condutância

O canal iônico formado pelos receptores cainato é permeável aos íons sódio e potássio . A condutância de canal único dos canais do receptor de cainato é semelhante à dos canais AMPA, em cerca de 20 pS . No entanto, os tempos de aumento e decadência para potenciais pós-sinápticos gerados por KARs são mais lentos do que para potenciais pós-sinápticos AMPA. Sua permeabilidade ao Ca 2+ é geralmente muito pequena, mas varia com as subunidades e a edição de RNA na ponta do loop p.

Funções conhecidas do KAR em neurônios


Heterômeros

Muitos receptores de cainato parecem existir como heterômeros. As subunidades de 'alta afinidade' GluK4 e GluK5 só podem formar canais funcionais como heterômeros com subunidades de 'baixa afinidade' (GluK1-3).

Funções

Os receptores Kainate têm ações pré-sinápticas e pós-sinápticas. Eles têm uma distribuição um pouco mais limitada no cérebro do que os receptores AMPA e NMDA , e sua função é menos bem definida. O ácido cainico convulsivo induz convulsões, em parte, pela ativação de receptores cainato contendo a subunidade GluK2 e também provavelmente via receptores AMPA. em outros modelos de apreensão. A deleção de GluK1 ou GluK2 não altera a epileptogênese kindling ou a expressão de convulsões kindling.

Uma investigação recente por meio do grampo de voltagem mostrou que os receptores de cainato têm mais do que apenas um papel ionotrópico (ou alterando diretamente a condutividade de uma membrana) nos neurônios. O metabotrópico (ou indirecta através de vias secundárias de proteína) efeito foi verificado através de muitas proteínas acessórias e sustentada corrente através de cascatas de proteína G . A ligação específica dessa via ainda precisa ser encontrada, bem como a explicação de por que a polarização e a distribuição dos KARs variam tanto entre os neurônios e as regiões do cérebro. Foi demonstrado que as proteínas estimulam os receptores e ajudam a explicar o papel do KAR na maturação dos circuitos neurais durante o desenvolvimento .

Uma das maiores conexões e funções que os receptores de cainato demonstraram ter é em várias doenças e condições neurológicas. A expressão e distribuição de KAR mostraram uma ligação com esquizofrenia , depressão , autismo , Huntington , transtorno bipolar e epilepsia, entre outros. A maioria vem por meio de mutações de GluK1-5. A causa não é clara e o assunto para uma investigação mais aprofundada.

Plasticidade

Ao contrário dos receptores AMPA, os receptores cainato desempenham apenas um papel menor na sinalização nas sinapses . Os receptores de kainato têm um papel sutil na plasticidade sináptica , afetando a probabilidade de que a célula pós-sináptica seja disparada em resposta a estimulação futura. A ativação dos receptores cainato na célula pré-sináptica pode afetar a quantidade de neurotransmissores liberados. Esse efeito pode ocorrer rapidamente e durar muito tempo, e os efeitos da estimulação repetitiva dos KARs podem ser aditivos ao longo do tempo.

Ligantes

Agonistas

Antagonistas

Veja também

Referências

links externos