Interleucina 12 - Interleukin 12
| Interleucina 12 Humana | |
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 Estrutura cristalina da IL-12 humana
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| Identificadores | |
| Símbolo | IL12, p70 |
| PDB | 1F45 |
| IL12A | |||||||
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| Identificadores | |||||||
| Símbolo | IL12A | ||||||
| Alt. símbolos | CLMF1, NKSF1, p35 | ||||||
| Gene NCBI | 3592 | ||||||
| HGNC | 5969 | ||||||
| OMIM | 161560 | ||||||
| RefSeq | NM_000882 | ||||||
| UniProt | P29459 | ||||||
| Outros dados | |||||||
| Locus | Chr. 3 p12-q13.2 | ||||||
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| interleucina 12B | |||||||
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 Estrutura cristalina de IL-12B
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| Identificadores | |||||||
| Símbolo | IL12B | ||||||
| Alt. símbolos | CLMF2, NKSF2, p40 | ||||||
| Gene NCBI | 3593 | ||||||
| HGNC | 5970 | ||||||
| OMIM | 161561 | ||||||
| PDB | 1F42 | ||||||
| RefSeq | NM_002187 | ||||||
| UniProt | P29460 | ||||||
| Outros dados | |||||||
| Locus | Chr. 5 q31.1-33.1 | ||||||
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A interleucina 12 ( IL-12 ) é uma interleucina produzida naturalmente por células dendríticas , macrófagos , neutrófilos e células linfoblastóides B humanas ( NC-37 ) em resposta à estimulação antigênica. IL-12 pertence à família da interleucina-12. A família IL-12 é única por compreender as únicas citocinas heterodiméricas, que incluem IL-12, IL-23 , IL-27 e IL-35 . Apesar de compartilharem muitas características estruturais e parceiros moleculares, eles mediam efeitos funcionais surpreendentemente diversos.
Gene e estrutura
A IL-12 é composta por um feixe de quatro hélices alfa . É uma citocina heterodimérica codificada por dois genes separados, IL-12A (p35) e IL-12B (p40). O heterodímero ativo (referido como ' p70 ') e um homodímero de p40 são formados após a síntese de proteínas.
Funções
A IL-12 está envolvida na diferenciação de células T naive em células Th1 . É conhecido como um fator estimulador de células T, que pode estimular o crescimento e a função das células T. Estimula a produção de interferon-gama (IFN-γ) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) de células T e células natural killer (NK) , e reduz a supressão mediada por IL-4 de IFN-γ. As células T que produzem IL-12 têm um co - receptor , CD30 , que está associado à atividade de IL-12.
A IL-12 desempenha um papel importante nas atividades das células natural killer e dos linfócitos T. A IL-12 medeia o aumento da atividade citotóxica das células NK e dos linfócitos T citotóxicos CD8 + . Também parece haver uma ligação entre IL-2 e a transdução de sinal de IL-12 em células NK. A IL-2 estimula a expressão de dois receptores de IL-12, IL-12R-β1 e IL-12R-β2, mantendo a expressão de uma proteína crítica envolvida na sinalização de IL-12 em células NK . A resposta funcional aumentada é demonstrada pela produção de IFN-γ e morte de células alvo.
A IL-12 também tem atividade antiangiogênica , o que significa que pode bloquear a formação de novos vasos sanguíneos. Ele faz isso aumentando a produção de interferon gama , que por sua vez aumenta a produção de uma quimiocina chamada proteína 10 induzível (IP-10 ou CXCL10 ). O IP-10 então medeia esse efeito antiangiogênico. Devido à sua capacidade de induzir respostas imunes e sua atividade antiangiogênica, tem havido interesse em testar a IL-12 como uma possível droga anticâncer . No entanto, não foi demonstrado que tenha atividade substancial nos tumores testados até esta data. Existe uma ligação que pode ser útil no tratamento entre IL-12 e as doenças psoríase e doença inflamatória intestinal.
Transdução de sinal
IL-12 liga-se ao receptor de IL-12, que é um receptor heterodimérico formado por IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2 . O IL-12Rβ2 é considerado um fator chave na função da IL-12, uma vez que é encontrado em células T ativadas e é estimulado por citocinas que promovem o desenvolvimento de células Th1 e inibido por aquelas que promovem o desenvolvimento de células Th2 . Após a ligação, IL-12R-β2 torna-se fosforilado em tirosina e fornece locais de ligação para quinases, Tyk2 e Jak2 . Estes são importantes na ativação de proteínas de fator de transcrição críticas , como STAT4, que estão implicadas na sinalização de IL-12 em células T e células NK. Esta via é conhecida como via JAK-STAT .
Uma extensa revisão e visualização da sinalização de IL-12 pode ser encontrada no banco de dados de vias revisadas por pares Reactome: família da interleucina-12
Autoimunidade
A IL-12 está associada à autoimunidade . A administração de IL-12 a pessoas que sofrem de doenças autoimunes demonstrou piorar os fenômenos autoimunes. Acredita-se que isso seja devido ao seu papel fundamental na indução de respostas imunes Th1. Em contraste, o nocaute do gene IL-12 em camundongos ou um tratamento de camundongos com anticorpos específicos para IL-12 melhorou a doença.
Resultados publicados no Journal of Allergy and Clinical Immunology de um estudo onde camundongos criados para serem alérgicos a amendoim, interleucina-12, mostraram não estar presentes, sugerindo que a molécula normalmente impede o desenvolvimento de alergias a alimentos. Outras investigações estão em andamento para determinar se os resultados encontrados em camundongos são tão profundos em humanos.
Mutações β1 do receptor IL-12 e IL-12
A interleucina 12 (IL-12) é produzida por células apresentadoras de antígenos ativadas ( células dendríticas , macrófagos ). Promove o desenvolvimento de respostas Th1 e é um poderoso indutor da produção de IFNγ pelas células T e NK .
Uma criança com infecção por Bacillus Calmette-Guérin e Salmonella enteritidis apresentou uma grande deleção homozigótica no gene da subunidade p40 da IL-12, impedindo a expressão da citocina IL-12 p70 funcional por células dendríticas ativadas e fagócitos. Como resultado, a produção de IFNγ pelos linfócitos da criança foi marcadamente prejudicada. Isso sugeriu que a IL-12 é essencial para a imunidade protetora a bactérias intracelulares, como micobactérias e Salmonella .
Apoio é dado a essa ideia pela observação de que um receptor para IL-12 é importante para a produção de IFNγ pelos linfócitos. As células T e NK de sete pacientes não aparentados com infecções graves por micobactérias idiopáticas e Salmonella não produziram IFNγ quando estimuladas com IL-12. Os pacientes eram saudáveis. Eles foram encontrados para ter mutações na cadeia β1 do receptor de IL-12, resultando em códons de parada prematuros no domínio extracelular, resultando em falta de resposta a esta citocina, novamente demonstrando o papel crucial da IL-12 na defesa do hospedeiro.
Respostas imunológicas Th1 e Th17 defeituosas que levam à candidíase mucocutânea crônica resultam de uma mutação mais a jusante na via de sinalização de IL-12 . A característica foi mapeada para mutações no gene STAT1 , que foram associadas à menor produção de interferon-γ, IL-17 e IL-22 em resposta à atividade Jak2 e Tyk2 associada ao receptor de IL-12 ou IL-23 .