Terapia helmíntica - Helminthic therapy

Uma larva sob um microscópio que se assemelha a um verme com uma extremidade na outra
Uma larva Necator americanus .

A terapia helmíntica , um tipo experimental de imunoterapia , é o tratamento de doenças autoimunes e distúrbios imunológicos por meio da infestação deliberada de um helmintos ou de ovos de um helmintos . Helmintos são vermes parasitas , como ancilóstomos , whipworms e threadworms que evoluíram para viver dentro de um organismo hospedeiro do qual dependem de nutrientes. Esses vermes são membros de dois filos: nematóides , que são usados ​​principalmente na terapia de helmintos humanos, e vermes planos ( trematódeos ).

A terapia helmíntica consiste na inoculação do paciente com nematóides intestinais parasitários específicos (ou outros helmintos). Vários desses organismos estão sendo investigados quanto ao seu uso como tratamento, incluindo: Ovos de Trichuris suis , comumente conhecidos como ovos de tricurídeo de porco ; Necator americanus , comumente conhecido como ancilostomídeos ; Ovos de Trichuris trichiura , comumente referidos como ovos de whipworm humana; e Hymenolepis diminuta , comumente conhecido como cisticercos da tênia do rato.

Embora as últimas quatro espécies possam ser consideradas mutualistas - proporcionando benefícios ao seu hospedeiro sem causar danos a longo prazo - existem outras espécies de helmintos que demonstraram efeitos terapêuticos, mas que também têm o potencial de causar efeitos menos desejáveis ​​ou mesmo prejudiciais e, portanto, não compartilham as características ideais para um helmintos terapêutico. Estes incluem Ascaris lumbricoides , comumente conhecido como lombriga gigante humana; Strongyloides stercoralis , comumente conhecido como lombriga humana; Enterobius vermicularis , comumente conhecido como traça ou lagarta; e Hymenolepis nana , também conhecida como tênia anã.

A pesquisa atual tem como alvo a doença de Crohn , colite ulcerosa , doença inflamatória intestinal , doença celíaca , esclerose múltipla e asma .

A infecção por helmintos surgiu como uma possível explicação para a baixa incidência de doenças autoimunes e alergias em países menos desenvolvidos, enquanto as taxas de infecção reduzidas foram associadas ao aumento significativo e sustentado de doenças autoimunes observadas em países industrializados.

Incidência de doenças autoimunes e infestação parasitária

Embora seja reconhecido que provavelmente há uma disposição genética em certos indivíduos para o desenvolvimento de doenças autoimunes, a taxa de aumento na incidência de doenças autoimunes não é resultado de mudanças genéticas em humanos; o aumento da taxa de doenças auto-imunes no mundo industrializado está ocorrendo em um período de tempo muito curto para ser explicado desta forma. Há evidências de que uma das principais razões para o aumento das doenças autoimunes nas nações industrializadas é a mudança significativa nos fatores ambientais no último século. Postula-se que a ausência de exposição a certos parasitas, bactérias e vírus está desempenhando um papel significativo no desenvolvimento de doenças autoimunes nas nações ocidentais mais higienizadas e industrializadas.

A falta de exposição a patógenos e parasitas de ocorrência natural pode resultar em um aumento da incidência de doenças autoimunes. Dados correlacionais mostraram que a prevalência de infecções por helmintos é maior ao sul do equador, onde as taxas de doenças autoimunes, como esclerose múltipla, são baixas. Isso é consistente com a hipótese da higiene, que sugere que as infecções helmínticas protegem os indivíduos do desenvolvimento de doenças autoimunes, em vez de ser um agente responsável por induzi-las. Uma explicação completa de como os fatores ambientais desempenham um papel nas doenças autoimunes ainda não foi proposta. Estudos epidemiológicos, como a meta-análise de Leonardi-Bee et al., No entanto, ajudaram a estabelecer a ligação entre a infestação parasitária e seu papel protetor no desenvolvimento de doenças autoimunes.

Hipóteses

Embora o (s) mecanismo (s) de desenvolvimento de doenças autoimunes não sejam totalmente compreendidos, há amplo consenso de que a maioria das doenças autoimunes é causada por respostas imunológicas inadequadas a antígenos inócuos ; estes são geralmente chamados de hipótese da higiene , mas existem em várias variantes.

Uma versão propõe que a disfunção é impulsionada por um ramo do sistema imunológico conhecido como células T auxiliares (T h ou TH). Existem dois outros refinamentos para a hipótese da higiene: a hipótese dos "velhos amigos" e a hipótese do "esgotamento do microbioma".

Regulamento de resposta TH1 vs. TH2

Os antígenos extracelulares desencadeiam principalmente a resposta TH2, conforme observado nas alergias, enquanto os antígenos intracelulares desencadeiam uma resposta TH1. As células T h podem ser divididas em subtipos com base nas citocinas características que secretam. As respostas imunes TH2 resultam na liberação de citocinas associadas à redução da inflamação, como interleucina 4 , interleucina 5 e interleucina 10 .

Acredita-se que essas citocinas reduzam os sintomas de muitas doenças autoimunes. Por outro lado, as respostas imunes TH1 são caracterizadas pelas citocinas interferon gama (IFNγ) e fator de necrose tumoral alfa (TNFα), sendo que ambos aumentam a inflamação e pioram a progressão de doenças autoimunes e seus sintomas. O antagonismo entre esses dois tipos de resposta imune é um tema central de uma proposta de base biológica da hipótese da higiene , que sugere haver uma ação regulatória entre os dois tipos de resposta.

A observação de que as alergias e a resposta auto-imune estão aumentando a uma taxa semelhante nas nações industrializadas parece minar essa explicação da hipótese da higiene.

Resposta apropriada aprendida

A hipótese da higiene propõe que a resposta imunológica apropriada é em parte aprendida pela exposição a microrganismos e parasitas e, em parte, regulada por sua presença. Em nações industrializadas, os humanos estão expostos a níveis um pouco mais baixos desses organismos, resultando potencialmente em sistemas imunológicos desequilibrados.

O desenvolvimento de vacinas, práticas de higiene e cuidados médicos eficazes diminuíram ou eliminaram a prevalência e o impacto de muitos organismos parasitas, bem como de infecções bacterianas e virais. Isso tem sido um benefício óbvio com a erradicação eficaz de muitas doenças que atormentam os seres humanos. No entanto, embora muitas doenças graves tenham sido erradicadas, a exposição dos humanos a parasitas benignos e aparentemente benéficos também foi reduzida proporcionalmente.

A ideia central da hipótese é, portanto, que o desenvolvimento correto de células T reguladoras em indivíduos pode depender da exposição a organismos como lactobacilos, várias micobactérias e helmintos. A falta de exposição a antígenos benignos suficientes, particularmente durante a infância, às vezes é sugerida como a causa do aumento de doenças autoimunes e para as quais a inflamação crônica é um componente importante no mundo industrializado.

Hipótese de velhos amigos

A hipótese dos velhos amigos modifica a hipótese da higiene ao propor que as células T regulatórias só podem se tornar totalmente eficazes se forem estimuladas pela exposição a microrganismos e parasitas que têm baixos níveis de patogenicidade e que coexistiram universalmente com seres humanos ao longo de nossa história evolutiva. Esta hipótese ganhou recentemente mais credibilidade por um estudo que demonstra o impacto de organismos infecciosos, e helmintos em particular, sobre genes responsáveis ​​pela produção de várias citocinas , algumas envolvidas na regulação da inflamação, em particular aquelas associadas ao desenvolvimento de Crohn. doença , colite ulcerosa e doença celíaca .

Hipótese de esgotamento do microbioma

A hipótese de esgotamento do microbioma postula que a ausência de uma classe inteira de organismos da ecologia interna humana é uma incompatibilidade evolutiva profunda que desestabiliza o sistema imunológico, resultando em doença: O microbioma está "esgotado". A maneira de corrigir a desregulação é "reconstituir", ou reabastecer, espécies-chave em indivíduos saudáveis ​​antes do desenvolvimento de doenças humanas da vida moderna.

Como organismos fundamentais, os helmintos são essenciais para corrigir a desregulação imunológica e sua reposição pode prevenir doenças. A hipótese de esgotamento do bioma se afasta de uma abordagem de modelo de droga, que permanece o foco atual da terapia helmíntica, conforme evidenciado por numerosos ensaios clínicos em andamento para os estados de doença existentes.

Mecanismo de ação proposto

Os dados experimentais suportam a hipótese de que as infecções helmínticas clinicamente induzidas têm a capacidade de aliviar ou mitigar as respostas imunológicas. Acredita-se que a maioria dos distúrbios autoimunes envolvem respostas imunes TH1 ou TH17 hiperativas que são reguladas negativamente pela promoção de uma resposta TH2 por helmintos. Os helmintos secretam moléculas imunorreguladoras que promovem a indução de células T reguladoras enquanto inibem a função de células apresentadoras de antígenos e outras células T. Como tal, a terapia helmíntica tenta restaurar a homeostase mudando uma resposta pró-inflamatória TH1 hiperativa para uma resposta TH2 com inflamação reduzida.

Estudos em humanos e animais forneceram evidências de respostas imunes TH1 e TH17 diminuídas com uma mudança para a produção de citocinas TH2, resultando em níveis significativamente diminuídos de interleucina 12 e IFNy com aumentos simultâneos nas células T reguladoras , interleucina 4 , interleucina 5 e interleucina 10 do teste assuntos. Essas observações indicam que a terapia com helmintos pode fornecer proteção contra doenças autoimunes não apenas por meio da prevenção, uma vez que os helmintos podem estar presentes antes do desenvolvimento da doença autoimune, mas também após o início das respostas autoimunes. Além disso, as respostas das células T auxiliares do tipo 2 raramente matam os vermes parasitas. Em vez disso, a resposta TH2 limita a infecção, reduzindo a viabilidade e a capacidade reprodutiva do parasita.

Dada a regulação negativa das respostas imunes TH1 e TH17 com a terapia helmíntica, as respostas imunes a outros patógenos e alérgenos podem ser suprimidas. Consequentemente, as infecções helmínticas não monitoradas e não controladas podem estar associadas à imunidade suprimida aos vírus e bactérias que normalmente desencadeiam as respostas imunes TH1 e TH17 necessárias para proteção contra eles, levando a doenças ou enfermidades.

Pesquisar

As evidências que apóiam a ideia de que as infecções helmínticas reduzem a gravidade das doenças autoimunes são derivadas principalmente de modelos animais. Estudos conduzidos em modelos de ratos e camundongos com colite, esclerose muscular, diabetes tipo 1 e asma mostraram que indivíduos infectados por helmintos exibem proteção contra a doença. Os primeiros estudos clínicos de terapia helmíntica em humanos começaram há cerca de 10-15 anos com o uso de Trichirus suis . Embora os helmintos sejam frequentemente considerados um grupo homogêneo, existem diferenças consideráveis ​​entre as espécies e as espécies usadas na pesquisa clínica variam entre os ensaios em humanos e animais. Como tal, deve-se ter cuidado ao interpretar os resultados de modelos animais.

A terapia helmíntica está sendo estudada atualmente como um tratamento para várias doenças autoimunes (não virais) em humanos, incluindo doença celíaca , doença de Crohn , esclerose múltipla , colite ulcerativa e aterosclerose . Atualmente não se sabe qual dose clínica ou espécie de helmintos é o método de tratamento mais eficaz. Os ancilóstomos foram associados a um risco reduzido de desenvolver asma, enquanto o Ascaris lumbricoides (infecção por vermes redondos) foi associado a um risco aumentado de asma . Da mesma forma, Hymenolepis nana , Trichuris trichiura , Ascaris lumbricoides , Strongyloides stercoralis , Enterobius vermicularis e Trichuris suis óvulos foram encontrados para reduzir o número de exacerbações de sintomas, reduzir o número de recidivas dos sintomas e diminuir o número de lesões cerebrais novas ou crescentes em pacientes com esclerose múltipla em doses que variam de 1.180 a 9.340  ovos por grama . No entanto, Ascaris lumbricoides , Strongyloides stercoralis e Enterobius vermicularis não são considerados adequados para uso terapêutico em humanos porque não atendem aos critérios para helmintos terapêuticos.

Ova de Trichuris suis tem sido usado na maioria dos casos para tratar doenças autoimunes porque é considerado não patogênico em humanos e, portanto, foi considerado seguro. O uso de ovos de Trichuris suis foi concedido pela USA Food and Drug Administration como um medicamento experimental (ME). Começa quando os ovos são ingeridos. Os vermes então colonizam o ceco e o cólon do intestino humano por um curto período de tempo. O efeito benéfico é temporário porque os vermes vivem apenas algumas semanas. Por causa dessa curta vida útil, os tratamentos precisam ser repetidos em intervalos. Trichirus suis remove quaisquer problemas de saúde pública devido à especificidade da espécie e à falta de infecção crônica.

O ancilóstomo Necator americanus recebeu uma licença IMP pela Autoridade Reguladora de Medicamentos e Saúde do Reino Unido. As larvas de Necator americanus são administradas por via percutânea e migram através da vasculatura e pulmões para o intestino delgado. Eles se alimentam do sangue da mucosa. É provável que esse verme seja relativamente seguro, embora possa causar efeitos colaterais gastrointestinais temporários, especialmente após a inoculação inicial ou com doses aumentadas. Doses altas também podem causar anemia.

As características gerais ideais para um helmintos terapêutico são as seguintes:

  • Pouco ou nenhum potencial patogênico
  • Não se multiplica no hospedeiro
  • Não pode ser espalhado diretamente para contatos próximos
  • Produz uma colonização autolimitada em humanos
  • Produz uma colonização assintomática em humanos
  • Não altera o comportamento em pacientes com imunidade deprimida
  • Não é afetado pelos medicamentos mais comumente usados
  • Pode ser erradicado com um medicamento anti-helmíntico
  • Pode ser isolado livre de outros patógenos potenciais
  • Pode ser isolado ou produzido em grande quantidade
  • Pode ser tornado estável para transporte e armazenamento
  • Fácil de administrar

Potenciais efeitos colaterais

Helmintos são parasitas extremamente bem-sucedidos, capazes de estabelecer infecções duradouras dentro de um hospedeiro. Durante esse tempo, os helmintos competem com as células do organismo hospedeiro por recursos nutricionais e, portanto, possuem o potencial de causar danos. No entanto, o número de organismos hospedados por indivíduos submetidos à terapia helmíntica é muito pequeno e quaisquer efeitos colaterais são normalmente encontrados apenas nos primeiros três meses de infecção. Em longo prazo, a grande maioria dos indivíduos infectados clinicamente são assintomáticos, sem perda significativa de nutrientes. Na verdade, a absorção de nutrientes pode ser aumentada em alguns indivíduos que hospedam um pequeno número de helmintos. Se os efeitos colaterais da terapia com helmintos se tornarem incontroláveis, eles podem ser aliviados com o uso de medicamentos anti-helmínticos. Os sintomas clínicos mais comuns que podem ser encontrados durante o tratamento com helmintos podem incluir:

  • Fadiga
  • Desconforto gastrointestinal
  • Anemia
  • Febre
  • Dor abdominal
  • Perda de peso
  • Anorexia
  • Diarréia
  • Mal-estar geral

Veja também

Referências

Bibliografia

  • Velasquez-Manoff, Moises (2013). Uma epidemia de ausência: uma nova maneira de entender as alergias e as doenças autoimunes . Scribner. ISBN 978-1439199398.
  • Dunn, Rob (2011). A vida selvagem de nossos corpos: Predadores, parasitas e parceiros que moldam quem somos hoje . Harper. ISBN 978-0061806483.
  • Lorimer, Jamie (2020). O planeta probiótico: usando a vida para administrar a vida . University of Minnesota Press. ISBN 978-1-5179-0920-8.

links externos