HDAC7 - HDAC7
A histona desacetilase 7 é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene HDAC7 .
Função
As histonas desempenham um papel crítico na regulação da transcrição, progressão do ciclo celular e eventos de desenvolvimento. A acetilação / desacetilação da histona altera a estrutura do cromossomo e afeta o acesso do fator de transcrição ao DNA. A proteína codificada por este gene tem homologia de sequência com membros da família das histonas desacetilase. Este gene é ortólogo para o gene HDAC7 de camundongo, cuja proteína promove a repressão mediada pelo corepressor transcricional SMRT. Múltiplas variantes de transcritos com splicing alternativo que codificam várias isoformas foram encontradas para este gene. HDAC7 tem semelhança estrutural e funcional com HDACs 4, 5 e 9, pois esses quatro HDACs constituem a Classe IIa de HDACs em eucariotos superiores. As HDACs de classe IIa são fosforiladas por kindase dependente de cálcio / calmodulina ( CaMK ) e proteína quinase D (PKD) em resposta à sinalização dependente de quinase. HDAC7 possui pouca atividade de desacetilase intrínseca e, portanto, requer associação com HDAC de classe I, HDAC3 , a fim de suprimir a expressão gênica. Foi demonstrado através das estruturas cristalinas do HDAC7 humano que o domínio catalítico do HDAC7 tem um motivo de ligação de zinco específico para HDAC de classe IIa adicional adjacente ao sítio ativo. É mais provável que isso permita o reconhecimento do substrato e as interações proteína-proteína que são necessárias para as enzimas HDAC de classe IIa.
Funções alternativas
Embora HDAC7 tenha mostrado ter pouca atividade desacetilase intrínseca, estudos mostraram que HDAC7 pode ter várias funções alternativas relacionadas ao desenvolvimento, proliferação e inflamação.
Um estudo mostrou que o HDAC7 suprime a proliferação e a atividade da β-catenina nos condrócitos. Isso foi demonstrado pela eliminação de HDAC7 em camundongos, o que resultou em níveis aumentados do regulador do ciclo celular, ciclina D3 ; níveis diminuídos do supressor de tumor, p21 ; e níveis aumentados de beta-catenina ativa. Uma vez que cada um deles contribui para regular a proliferação celular, a deleção de HDAC7 aumentou a proliferação de condrócitos . Este estudo também mostrou que a sinalização através do receptor do fator de crescimento 1 insulina / semelhante à insulina levou a níveis aumentados de HDAC7 no citosol do que no núcleo e níveis aumentados de β-catenina ativa, indicando que HDAC7 se associa com β-catenina. Durante a condrogênese , o HDAC7 é translocado para o citosol para ser degradado, indicando que geralmente o HDAC7 reprime a atividade da β-catenina nos condrócitos.
Outro estudo apoiou a conclusão de que HDAC7 e β-catenina se associam, demonstrando que HDAC7 controla o crescimento de células endoteliais por meio da modulação de β-catenina. Isso foi mostrado de forma oposta ao estudo anterior, em que HDAC7 foi superexpresso em vez de removido. Eles descobriram que a superexpressão de HDAC7 evitou a translocação nuclear de β-catenina, que então coincidiu com a regulação negativa do regulador do ciclo celular, a ciclina D1 . No geral, este estudo demonstrou que HDAC7 mais uma vez interage com β-catenina para manter as células endoteliais em um estágio de baixa proliferação.
Não apenas HDAC7 desempenha um papel na proliferação do crescimento celular em condrócitos e células endoteliais, mas também foi demonstrado que HDAC7 é um jogador crucial na proliferação de células cancerosas por meio de um estudo que mostrou uma visão mecanicista da contribuição de HDAC7 para a progressão tumoral . Este estudo mostrou que o knockdown de HDAC7 resultou em parada celular significativa entre as fases G (1) e S do ciclo celular. Posteriormente, o knockdown de HDAC7 suprimiu a expressão de c- Myc que, por sua vez, bloqueou a progressão do ciclo celular. Por meio de ensaios de imunoprecipitação da cromatina , foi demonstrado que HDAC7 se liga diretamente ao gene c-Myc e, portanto, o silenciamento de HDAC7 diminuiu os níveis de mRNA de c-Myc.
Fora da proliferação, um estudo adicional demonstrou que HDAC7 promove respostas inflamatórias em macrófagos . Isso foi demonstrado pela superexpressão de HDAC7 em macrófagos inflamatórios em camundongos. Esta superexpressão promoveu a expressão induzível por lipopolissacarídeo (LPS) de genes dependentes de HDAC por meio de um mecanismo dependente de HIF-1alfa . Isso demonstrou que o HDAC7 pode ser um alvo viável para o desenvolvimento de novos antiinflamatórios.
Nesse sentido, TMP195 e JM63 são os inibidores HDAC7 mais potentes. No entanto, ambos os compostos não são seletivos entre HDACs de classe IIa, apontando para a necessidade de desenvolver inibidores seletivos de HDAC7 para validar ainda mais HDAC7 como um alvo antiinflamatório.
Interações
HDAC7A demonstrou interagir com:
Veja também
Referências
Leitura adicional
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links externos
- HDAC7A + proteína, + humano na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos. Cabeçalhos de Assuntos Médicos (MeSH)
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .
