Meu c - Myc

Proto-oncogene MYC, fator de transcrição bHLH
Identificadores
Símbolo MEU C
Alt. símbolos c-Myc, v-myc
Gene NCBI 4609
HGNC 7553
OMIM 190080
RefSeq NM_001354870.1
UniProt P01106
Outros dados
Locus Chr. 8 q24.21
Wikidata Q20969939
Proto-oncogene MYCL, fator de transcrição bHLH
Identificadores
Símbolo MYCL
Alt. símbolos LMYC, MYCL1, bHLHe38, L-Myc, v-myc
Gene NCBI 4610
HGNC 7555
OMIM 164850
RefSeq NM_005376
UniProt P12524
Outros dados
Locus Chr. 1 p34.2
Wikidata Q18029714
Proto-oncogene MYCN, fator de transcrição bHLH
Identificadores
Símbolo MYCN
Gene NCBI 4613
HGNC 7559
OMIM 164840
RefSeq NM_005378
UniProt V
Outros dados
Locus Chr. 2 p24.3
Wikidata Q14906753

Myc é uma família de genes reguladores e proto-oncogenes que código para factores de transcrição . Afamília Myc consiste em três genes humanos relacionados: c-myc ( MYC ), l-myc ( MYCL ) e n-myc ( MYCN ). O c-myc (também conhecido como MYC ) foi o primeiro gene a ser descoberto nesta família, devido à homologia com o gene viral v-myc .

No câncer , o c-myc é frequentemente expresso de forma constitutiva (persistente). Isso leva ao aumento da expressão de muitos genes, alguns dos quais envolvidos na proliferação celular , contribuindo para a formação do câncer. Uma translocação humana comum envolvendo c-myc é crítica para o desenvolvimento da maioria dos casos de linfoma de Burkitt . A suprarregulação constitutiva dos genes Myc também foi observada no carcinoma do colo do útero, cólon, mama, pulmão e estômago. Myc é, portanto, visto como um alvo promissor para drogas anticâncer. Infelizmente, o Myc possui vários recursos que o tornam impossível de ser medicado, de modo que qualquer medicamento anticâncer para a desregulação do Myc exigirá ação indireta na proteína, ou seja, direcionando o mRNA para a proteína em vez de uma pequena molécula que atinja a própria proteína.

No genoma humano , C-myc está localizado no cromossomo 8 e acredita-se que regule a expressão de 15% de todos os genes através da ligação em sequências de caixa de intensificador ( E-box ).

Além de seu papel como um fator de transcrição clássico, o N-myc pode recrutar histonas acetiltransferases (HATs). Isso permite regular a estrutura da cromatina global por meio da acetilação das histonas.

Descoberta

O Myc família foi estabelecido em primeiro lugar depois de descoberta de homologia entre um oncogene transportada pelos Avian v irus, Meu elo c ytomatosis ( v-myc ; P10395 ) e um gene humano sobre-expressos em vários cancros, c ellular Myc ( c-Myc ) . Mais tarde, a descoberta de outros genes homólogos em humanos levou à adição de n-Myc e l-Myc à família de genes.

O exemplo mais frequentemente discutido de c-Myc como um proto-oncogene é sua implicação no linfoma de Burkitt . No linfoma de Burkitt, as células cancerosas mostram translocações cromossômicas , mais comumente entre o cromossomo 8 e o cromossomo 14 [t (8; 14)]. Isso faz com que o c-Myc seja colocado a jusante da região do promotor da imunoglobulina (Ig) altamente ativa, levando à superexpressão de Myc .

Estrutura

O produto proteico dos genes da família Myc pertencem todos à família Myc de fatores de transcrição, que contêm motivos estruturais bHLH (hélice-alça-hélice básica) e LZ ( zíper de leucina ). O motivo bHLH permite que as proteínas Myc se liguem ao DNA , enquanto o motivo de ligação a TF com zíper de leucina permite a dimerização com Max , outro fator de transcrição de bHLH.

O mRNA de Myc contém um IRES (sítio de entrada interna do ribossomo) que permite que o RNA seja traduzido em proteína quando a tradução dependente do cap 5 ' é inibida, como durante a infecção viral.

Função

As proteínas Myc são fatores de transcrição que ativam a expressão de muitos genes pró-proliferativos por meio de sequências de caixa intensificadora de ligação ( E-box ) e recrutamento de acetiltransferases de histona (HATs). Acredita-se que Myc funcione por meio da regulação positiva do alongamento da transcrição de genes ativamente transcritos por meio do recrutamento de fatores de alongamento da transcrição. Ele também pode atuar como um repressor transcricional. Ao se ligar ao fator de transcrição Miz-1 e deslocar o coativador p300 , ele inibe a expressão de genes alvo de Miz-1. Além disso, o myc tem um papel direto no controle da replicação do DNA. Esta atividade pode contribuir para a amplificação do DNA em células cancerosas.

Myc é ativado por meio de vários sinais mitogênicos , como estimulação sérica ou por Wnt , Shh e EGF (via MAPK / ERK ). Ao modificar a expressão de seus genes-alvo, a ativação de Myc resulta em vários efeitos biológicos. O primeiro a ser descoberto foi sua capacidade de conduzir a proliferação celular (regula positivamente as ciclinas, regula negativamente p21), mas também desempenha um papel muito importante na regulação do crescimento celular (regula positivamente o RNA e proteínas ribossômicas), apoptose (regula negativamente Bcl-2 ), diferenciação, e auto-renovação das células - tronco . Os genes do metabolismo de nucleotídeos são regulados positivamente por Myc, que são necessários para a proliferação induzida por Myc ou crescimento celular.

Vários estudos indicaram claramente o papel do Myc na competição celular.

Um dos principais efeitos do c-myc é a proliferação de células B , e o ganho de MYC foi associado a malignidades de células B e sua agressividade aumentada, incluindo transformação histológica. Em células B, Myc atua como um oncogene clássico regulando uma série de vias pró-proliferativas e anti-apoptóticas, isso também inclui o ajuste da sinalização BCR e a sinalização CD40 é a regulação de microRNAs (miR-29, miR-150, miR-17 -92).

c-Myc induz a expressão do gene MTDH (AEG-1) e, por sua vez, ele próprio requer o oncogene AEG-1 para sua expressão.

Myc-nick

Myc-Nick

Myc-nick é uma forma citoplasmática de Myc produzida por uma clivagem proteolítica parcial de c-Myc e N-Myc de comprimento total. A clivagem de Myc é mediada pela família calpaína de proteases citosólicas dependentes de cálcio.

A clivagem de Myc por calpaínas é um processo constitutivo, mas é intensificado em condições que requerem uma rápida regulação negativa dos níveis de Myc, como durante a diferenciação terminal. Após a clivagem, o C-terminal de Myc (contendo o domínio de ligação ao DNA ) é degradado, enquanto Myc-nick, o segmento N-terminal do segmento de 298 resíduos permanece no citoplasma . Myc-nick contém domínios de ligação para histona acetiltransferases e para ubiquitina ligases .

As funções do Myc-nick estão atualmente sob investigação, mas descobriu-se que esse novo membro da família Myc regula a morfologia celular, pelo menos em parte, interagindo com acetil transferases para promover a acetilação da α-tubulina . A expressão ectópica de Myc-nick acelera a diferenciação de mioblastos comprometidos em células musculares.

Significado clínico

Um grande corpo de evidências mostra que os genes e proteínas Myc são altamente relevantes para o tratamento de tumores. Exceto para genes de resposta inicial, Myc universalmente regula positivamente a expressão gênica. Além disso, a regulação positiva não é linear. Os genes para os quais a expressão já está significativamente regulada positivamente na ausência de Myc são fortemente aumentados na presença de Myc, enquanto os genes para os quais a expressão é baixa na ausência de Myc obtêm apenas um pequeno reforço quando Myc está presente.

A inactivação do enzima SUMO-activação ( SAE1 / SAE2 ) na presença de resultados hiperactivação Myc em catástrofe mitótica ou morte celular em células cancerosas. Portanto, os inibidores da SUMOilação podem ser um possível tratamento para o câncer.

A amplificação do gene MYC foi encontrada em um número significativo de casos de câncer epitelial de ovário . Em conjuntos de dados TCGA, a amplificação de Myc ocorre em vários tipos de câncer, incluindo câncer de mama, colorretal, pancreático, gástrico e uterino.

No processo de transformação experimental de células normais em células cancerosas, o gene MYC pode cooperar com o gene RAS.

A expressão de Myc é altamente dependente da função BRD4 em alguns cânceres. Os inibidores BET têm sido usados ​​para bloquear com sucesso a função Myc em modelos pré-clínicos de câncer e estão atualmente sendo avaliados em ensaios clínicos.

A expressão de MYC é controlada por uma ampla variedade de RNAs não codificantes, incluindo miRNA , lncRNA e circRNA . Alguns desses RNAs mostraram ser específicos para certos tipos de tecidos e tumores humanos. Mudanças na expressão de tais RNAs podem ser potencialmente utilizadas para desenvolver terapia direcionada ao tumor.

Modelos animais

Em Drosophila, Myc é codificado pelo locus diminutivo (que era conhecido dos geneticistas antes de 1935). Os alelos diminutivos clássicos resultaram em um animal viável com tamanho corporal pequeno. Drosophila foi subsequentemente usada para implicar Myc na competição celular, endoreplicação e crescimento celular.

Durante a descoberta do gene Myc, percebeu-se que os cromossomos que se translocam reciprocamente para o cromossomo 8 continham genes de imunoglobulina no ponto de ruptura. Para estudar o mecanismo de tumorigênese no linfoma de Burkitt, imitando o padrão de expressão de Myc nessas células cancerosas, foram desenvolvidos modelos de camundongos transgênicos. O gene Myc colocado sob o controle do intensificador de cadeia pesada IgM em camundongos transgênicos dá origem principalmente a linfomas. Posteriormente, para estudar os efeitos do Myc em outros tipos de câncer, também foram feitos camundongos transgênicos que superexpressam o Myc em diferentes tecidos (fígado, mama). Em todos esses modelos de camundongos, a superexpressão de Myc causa tumorigênese, ilustrando a potência do oncogene Myc. Em um estudo com camundongos, a expressão reduzida de Myc mostrou induzir longevidade, com expectativa de vida média e máxima significativamente estendida em ambos os sexos e uma taxa de mortalidade reduzida em todas as idades, melhor saúde, a progressão do câncer foi mais lenta, melhor metabolismo e tinham corpos menores . Além disso, Menos TOR, AKT, S6K e outras mudanças nas vias metabólicas e de energia (como AMPK, mais consumo de oxigênio, mais movimentos corporais, etc.). O estudo de John M. Sedivy e outros usaram Cre-Loxp -recombinase para nocautear uma cópia de Myc e isso resultou em um genótipo "Haplo-insuficiente" conhecido como Myc +/-. Os fenótipos vistos se opõem aos efeitos do envelhecimento normal e são compartilhados com muitos outros modelos de camundongos de longa vida, como CR (restrição calórica) ames anã, rapamicina, metformina e resveratrol. Um estudo descobriu que os genes Myc e p53 eram essenciais para a sobrevivência das células de leucemia mieloide crônica (CML). Ter como alvo as proteínas Myc e p53 com drogas deu resultados positivos em camundongos com CML.

Relação com células-tronco

Os genes Myc desempenham vários papéis normais nas células-tronco, incluindo células-tronco pluripotentes. Nas células-tronco neurais, o N-Myc promove uma célula-tronco proliferativa rápida e um estado semelhante a um precursor no cérebro em desenvolvimento, ao mesmo tempo que inibe a diferenciação. Nas células-tronco hematopoéticas, Myc controla o equilíbrio entre a autorrenovação e a diferenciação.

c-Myc desempenha um papel importante na geração de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs). É um dos fatores originais descobertos por Yamanaka et al. para encorajar as células a retornarem a um estado 'semelhante ao tronco' ao lado dos fatores de transcrição Oct4 , Sox2 e Klf4 . Desde então, foi demonstrado que é possível gerar iPSCs sem c-Myc .

Interações

Myc demonstrou interagir com:

Visão geral das vias de transdução de sinal envolvidas na apoptose .

Veja também

Referências

Leitura adicional

links externos