Esfingomielinase ácida - Acid sphingomyelinase
A esfingomielinase ácida é uma das enzimas que compõem a família da esfingomielinase (SMase), responsável por catalisar a quebra da esfingomielina em ceramida e fosforilcolina . Eles são organizados em SMase alcalina, neutra e ácida, dependendo do pH em que sua atividade enzimática é ideal. A atividade enzimática das esfingomielinases ácidas (aSMases) pode ser influenciada por lipídios, cátions, pH, redox e outras proteínas do meio ambiente. Especificamente, as aSMases demonstraram ter atividade enzimática aumentada em ambientes enriquecidos com ácido lisobisfofatídico (LBPA) ou fosfatidilinositol (PI) e atividade inibida quando derivados fosforilados de PI estão presentes.
A esfingomielina fosfodiesterase 1 [SMPD1] é o gene que codifica duas enzimas aSMase distintas nos pools de esfingomielina que elas hidrolisam. A esfingomielinase lisossomal (L-SMase) é encontrada no compartimento lisossomal , e a esfingomielinase secretora (S-SMase) é encontrada extracelularmente.
Estrutura e mecanismo catalítico
O mecanismo catalítico da esfingomielinase ácida é a hidrólise da esfingomielina em ceramida e fosforilcolina.
Tipos de esfingomielinases ácidas
Esfingomielinase ácida lisossomal
A SMase lisossômica ácida é considerada uma das principais candidatas à produção de ceramida na resposta celular ao estresse; incluindo insultos ambientais, infecção por patógenos, ligação de receptores de morte e drogas quimioterápicas. O principal mecanismo de tráfego de L-SMase para o lisossoma é por meio da via mediada pelo receptor 6-fosfato de manose . A L-SMase adquire zinco enquanto é traficada para o lisossoma e pensa-se que o zinco pode desempenhar um papel na mediação da atividade da L-SMase celular.
Esfingomielinase ácida secretada
As SMases ácidas secretadas são menos conhecidas do que sua contraparte compartimentada lisossomal. As S-SMases são dependentes de zinco e têm sido implicadas no metabolismo da SM ligada à lipoproteína em Ceramida e na agregação de partículas de LDL. Nas plaquetas circulantes não há atividade SMase neutra, mas elas têm atividade enzimática S-SMase. Foi demonstrado que, em resposta à ativação plaquetária induzida pela trombina, a S-SMase é liberada extracelularmente e uma diminuição paralela na L-SMase intracelular é observada.
Papel na doença
Niemann-Pick Tipo A e Tipo B
As doenças de armazenamento lisossômico, doença de Niemann-Pick, associada a SMPD1 (Tipo A e B), são caracterizadas por deficiências na Esfingomielinase Ácida. O diagnóstico é confirmado por uma atividade aSMase inferior a 10% nos linfócitos do sangue periférico. Causada por uma mutação no gene SMPD1, é encontrada em 1: 250.000 na população. Mutações nesse gene são mais comumente encontradas em descendentes de judeus Ashkenazi (1: 80-1: 100) ou de ascendência norte-africana.
Niemann-Pick Tipo C
Niemann-Pick Tipo C (NPC) também é um distúrbio de armazenamento lisossomal, mas é causado por uma mutação no gene NPC1 ou NPC2 . Apesar de ter um gene SMPD1 funcional, os fibroblastos NPC mostraram inibir a atividade de aSMase. A perda funcional da atividade da aSMase também pode ser devido ao tráfego alterado (causando acúmulo de colesterol) ou por ação direta sobre a enzima. Além disso, a desregulação de BMP / LBPA em NPC pode contribuir para a diminuição da atividade de aSMase, já que LBPA demonstrou aumentar a atividade enzimática.
Condições fisiopatológicas cardiovasculares
A aterosclerose ocorre a partir do espessamento das paredes das artérias por meio do depósito de colesterol e triglicerídeos nas paredes das células. Os depósitos de lipídios são estimulados por altos níveis de LDL circulante , muitas vezes causados pela remoção inadequada das partículas de HDL . Foi demonstrado que o ácido SMase acelera a progressão da lesão aterosclerótica por meio da promoção da agregação de lipoproteínas às paredes arteriais. A inibição de aSMases é um alvo terapêutico atual para o tratamento da aterosclerose .
Diabetes
ASMase secretada também pode desempenhar um papel no Diabetes . A ativação de S-SMase induzida por inflamação pode contribuir para a resistência à insulina por meio do aumento da geração de ceramida.
