Receptor quinase 2 acoplado à proteína G - G protein-coupled receptor kinase 2
O receptor quinase 2 acoplado à proteína G (GRK2) é uma enzima que, em humanos, é codificada pelo gene ADRBK1 . GRK2 foi inicialmente chamado de receptor da cinase beta-adrenérgico (βARK ou βARK1), e é um membro do receptor acoplado protea G quinase da subfamília dos Ser / Thr proteína-quinases que é mais altamente semelhante à GRK3 (βARK2).
Funções
As quinases do receptor acoplado à proteína G fosforilam os receptores acoplados à proteína G ativados, que promovem a ligação de uma proteína arrestina ao receptor. A ligação da arrestina ao receptor ativo fosforilado evita a estimulação do receptor de proteínas transdutoras da proteína G heterotrimérica , bloqueando sua sinalização celular e resultando na dessensibilização do receptor . A ligação da arrestina também direciona os receptores para vias específicas de internalização celular , removendo os receptores da superfície celular e também evitando ativação adicional. A ligação da arrestina ao receptor ativo fosforilado também permite a sinalização do receptor por meio de proteínas parceiras da arrestina. Assim, o sistema GRK / arrestina serve como um interruptor de sinalização complexo para receptores acoplados à proteína G.
GRK2 e o GRK3 intimamente relacionado fosforilam os receptores em locais que encorajam a dessensibilização, internalização e tráfego do receptor mediada pela arrestina, em vez da sinalização mediada pela arrestina (em contraste com GRK5 e GRK6 , que têm o efeito oposto). Essa diferença é uma base para o agonismo enviesado farmacológico (também chamado de seletividade funcional ), em que a ligação de uma droga a um receptor pode influenciar a sinalização desse receptor em direção a um subconjunto particular das ações estimuladas por esse receptor.
GRK2 é amplamente expresso em tecidos, mas geralmente em níveis mais elevados do que o GRK3 relacionado. GRK2 foi originalmente identificado como uma proteína quinase que fosforilou o receptor β2- adrenérgico e foi mais extensivamente estudado como um regulador dos receptores adrenérgicos (e outros GPCRs ) no coração, onde foi proposto como um alvo de droga para tratar a insuficiência cardíaca . As estratégias para inibir GRK2 incluem o uso de pequenas moléculas (incluindo Paroxetina e Composto-101) e o uso de abordagens de terapia gênica utilizando domínios regulatórios de GRK2 (particularmente superexpressão do domínio de homologia de pleckstrina (PH) do terminal carboxi que se liga ao complexo da subunidade βγ da proteína G e inibe Ativação de GRK2 (muitas vezes chamado de “βARKct”), ou apenas um peptídeo deste domínio de PH).
GRK2 e o GRK3 relacionado podem interagir com subunidades heterotriméricas da proteína G resultantes da ativação de GPCR, tanto para serem ativadas quanto para regular as vias de sinalização da proteína G. GRK2 e GRK3 compartilham um domínio de homologia de pleckstrina de terminal carboxila (PH) que se liga às subunidades βγ da proteína G, e a ativação de GPCR de proteínas G heterotriméricas libera este complexo βγ livre que se liga a GRK2 / 3 para recrutar essas quinases para a membrana celular precisamente no localização do receptor ativado, aumentando a atividade GRK para regular o receptor ativado. O domínio de homologia RGS (RH) amino terminal de GRK2 e GRK3 liga-se às subunidades heterotriméricas da proteína G da família Gq para reduzir a sinalização Gq por sequestro de proteínas G ativas de suas proteínas efetoras, como fosfolipase C-beta; mas os domínios GRK2 e GRK3 RH são incapazes de funcionar como proteínas ativadoras de GTPase (como fazem as proteínas RGS tradicionais ) para desligar a sinalização da proteína G.
Interações
GRK2 demonstrou interagir com vários parceiros de proteína, incluindo:
- Complexo de proteína G βγ
- Membros da família GNAQ da proteína G
- GIT1 e GIT2
- PDE6G
- PRKCB1
- Src
Veja também
- Receptor quinases acopladas à proteína G
- Proteína G
- dessensibilização (medicamento)
- arrestin
- Quinase
Referências
links externos
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Mídia relacionada ao receptor quinase 2 acoplado à proteína G (receptor quinase 1 beta-adrenérgico) no Wikimedia Commons - beta-adrenérgico + receptor + quinase na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA. Cabeçalhos de assuntos médicos (MeSH)
- Localização do genoma humano ADRBK1 e página de detalhes do gene ADRBK1 no navegador do genoma UCSC .
