Xantina oxidase - Xanthine oxidase

xantina oxidase / desidrogenase
Estrutura cristalográfica (monômero) da xantina oxidase bovina. O FAD limitado (vermelho), FeS-cluster (laranja), o cofator de molibdopterina com molibdênio (amarelo) e salicilato (azul) são indicados.
Identificadores
EC nº	1.17.3.2
CAS no.	9002-17-9
Bancos de dados
IntEnz	Vista IntEnz
BRENDA	Entrada BRENDA
ExPASy	NiceZyme view
KEGG	Entrada KEGG
MetaCyc	via metabólica
PRIAM	perfil
Estruturas PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontologia Genética	AmiGO / QuickGO
Procurar PMC artigos PubMed artigos NCBI proteínas

A xantina oxidase ( XO , às vezes ' XAO ' ) é uma forma de xantina oxidoredutase, um tipo de enzima que gera espécies reativas de oxigênio . Essas enzimas catalisam a oxidação da hipoxantina em xantina e podem catalisar ainda mais a oxidação da xantina em ácido úrico . Essas enzimas desempenham um papel importante no catabolismo das purinas em algumas espécies, incluindo humanos.

A xantina oxidase é definida como uma atividade enzimática (EC 1.17.3.2). A mesma proteína, que em humanos tem o gene aprovado pelo HGNC, símbolo XDH , também pode ter atividade de xantina desidrogenase (EC 1.17.1.4). A maior parte da proteína do fígado existe em uma forma com atividade de xantina desidrogenase, mas pode ser convertida em xantina oxidase por oxidação sulfidrila reversível ou por modificação proteolítica irreversível.

Reação

As seguintes reações químicas são catalisadas pela xantina oxidase:

• hipoxantina + H ₂ O + O ₂ xantina + H ₂ O ₂${\ displaystyle \ rightleftharpoons}$
• xantina + H ₂ O + O ₂ ácido úrico + H ₂ O ₂${\ displaystyle \ rightleftharpoons}$
• A xantina oxidase também pode atuar sobre outras purinas, pterinas e aldeídos. Por exemplo, ele converte com eficiência 1-metilxantina (um metabólito da cafeína ) em ácido 1-metilúrico, mas tem pouca atividade sobre a 3-metilxantina.
• Em algumas circunstâncias, pode produzir íon superóxido RH + H ₂ O + 2 O ₂ ROH + 2 O ₂ ^- + 2 H ⁺ .${\ displaystyle \ rightleftharpoons}$

• 

  hipoxantina (um átomo de oxigênio)

• 

  xantina (dois oxigênios)

• 

  ácido úrico (três oxigênios)

Outras reações

Como XO é uma enzima produtora de superóxido, com baixa especificidade geral, ela pode ser combinada com outros compostos e enzimas e criar oxidantes reativos, bem como oxidar outros substratos.

A xantina oxidase bovina (do leite) foi originalmente pensada para ter um local de ligação para reduzir o citocromo c , mas descobriu-se que o mecanismo para reduzir essa proteína é através do subproduto ânion superóxido de XO, com inibição competitiva pela anidrase carbônica .

Outra reação catalisada pela xantina oxidase é a decomposição de S-nitrosotióis (RSNO), uma espécie reativa de nitrogênio, em óxido nítrico (NO), que reage com um ânion superóxido para formar peroxinitrito em condições aeróbias.

Verificou-se também que XO produz o forte ânion radical carbonato oxidante de um elétron a partir da oxidação com acetaldeído na presença de catalase e bicarbonato. Foi sugerido que o radical carbonato provavelmente foi produzido em um dos centros redox da enzima com um intermediário peroximonocarbonato.

Aqui está um diagrama destacando as vias catalisadas pela xantina oxidase.

Sugere-se que a xantina oxidoredutase, junto com outras enzimas, participa da conversão de nitrato em nitrito em tecidos de mamíferos.

Estrutura da proteína

A proteína é grande, com peso molecular de 270 kDa e 2 moléculas de flavina (ligadas como FAD), 2 átomos de molibdênio e 8 átomos de ferro ligados por unidade enzimática. Os átomos de molibdênio estão contidos como cofatores de molibdopterina e são os locais ativos da enzima. Os átomos de ferro são parte dos aglomerados [2Fe-2S] ferredoxina ferro-enxofre e participam de reações de transferência de elétrons.

Mecanismo catalítico

O sítio ativo do XO é composto por uma unidade de molibdopterina com o átomo de molibdênio também coordenado por oxigênio terminal ( oxo ), átomos de enxofre e um hidróxido terminal . Na reação com a xantina para formar ácido úrico, um átomo de oxigênio é transferido do molibdênio para a xantina, em que vários intermediários são considerados envolvidos. A reforma do centro ativo de molibdênio ocorre pela adição de água. Como outras oxidorredutases contendo molibdênio conhecidas, o átomo de oxigênio introduzido no substrato por XO origina-se de água em vez de dioxigênio (O ₂ ).

Significado clínico

A xantina oxidase é uma enzima produtora de superóxido encontrada normalmente no soro e nos pulmões, e sua atividade é aumentada durante a infecção por influenza A.

Durante a lesão hepática grave, a xantina oxidase é liberada no sangue, portanto, um exame de sangue para XO é uma forma de determinar se ocorreu lesão hepática .

Como a xantina oxidase é uma via metabólica para a formação de ácido úrico , o inibidor da xantina oxidase alopurinol é usado no tratamento da gota . Uma vez que a xantina oxidase está envolvida no metabolismo da 6-mercaptopurina , deve-se ter cuidado antes de administrar alopurinol e 6-mercaptopurina, ou seu pró-fármaco azatioprina , em conjunto.

A xantinúria é uma doença genética rara em que a falta de xantina oxidase leva a uma alta concentração de xantina no sangue e pode causar problemas de saúde, como insuficiência renal . Não existe um tratamento específico, os doentes são aconselhados pelos médicos a evitar alimentos ricos em purinas e a manter uma ingestão elevada de líquidos. A xantinúria tipo I foi atribuída diretamente a mutações do gene XDH, que medeia a atividade da xantina oxidase. A xantinúria do tipo II pode resultar de uma falha do mecanismo que insere o enxofre nos locais ativos da xantina oxidase e da aldeído oxidase , uma enzima relacionada com algumas atividades sobrepostas (como a conversão de alopurinol em oxipurinol ).

A inibição da xantina oxidase foi proposta como um mecanismo para melhorar a saúde cardiovascular. Um estudo descobriu que pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica ( DPOC ) tiveram uma diminuição no estresse oxidativo, incluindo oxidação da glutationa e peroxidação lipídica, quando a xantina oxidase foi inibida com alopurinol. O estresse oxidativo pode ser causado por radicais livres hidroxila e peróxido de hidrogênio, ambos subprodutos da atividade XO.

O aumento da concentração de ácido úrico sérico tem sido pesquisado como um indicador de fatores de saúde cardiovascular e usado para predizer fortemente mortalidade, transplante cardíaco e muito mais em pacientes. Mas não está claro se isso poderia ser uma associação direta ou casual ou ligação entre a concentração sérica de ácido úrico (e por procuração, a atividade da xantina oxidase) e a saúde cardiovascular. Estados de alta renovação celular e ingestão de álcool são alguns dos casos mais proeminentes de altas concentrações séricas de ácido úrico.

As espécies reativas de nitrogênio, como o peroxinitrito que a xantina oxidase pode formar, reagem com o DNA, proteínas e células, causando danos celulares ou mesmo toxicidade. A sinalização reativa de nitrogênio, juntamente com as espécies reativas de oxigênio, são consideradas uma parte central da função miocárdica e vascular, explicando por que a xantina oxidase está sendo pesquisada em relação à saúde cardiovascular.

A xantina oxidase e a xantina oxidoredutase também estão presentes no epitélio e no endotélio da córnea e podem estar envolvidas na lesão ocular oxidativa.

Inibidores

Os inibidores de XO incluem alopurinol , oxipurinol e ácido fítico . Também foi descoberto que ele é inibido por flavonóides , incluindo aqueles encontrados em folhas de Bougainvillea spectabilis Willd ( Nyctaginaceae ) (com um IC50 de 7,23 μM), tipicamente usado na medicina popular .

Veja também

• Xantina desidrogenase
• Molibdato de sódio

Referências

links externos

• Xantina + oxidase nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)