Doença de Von Hippel-Lindau - Von Hippel–Lindau disease

Classificação	D ICD - 10 : Q85.8 ; ICD - 9-CM : 759,6 ; OMIM : 193300 ; MeSH : D006623 ; DiseasesDB : 14000 ;
Fontes externas	eMedicine : ped / 2417 oph / 354 ; Paciente Reino Unido : doença de Von Hippel – Lindau ; GeneReviews : síndrome de von Hippel-Lindau ; Orphanet : 892 ;

Doença de Von Hippel-Lindau
Doença de Von Hippel-Lindau
Outros nomes	Angiomatose cerebelo retinal familiar
	Distribuição típica de hemangioblastomas na doença de Von Hippel – Lindau
Especialidade	Genética médica , neurologia

A doença de Von Hippel-Lindau ( VHL ), também conhecida como síndrome de Von Hippel-Lindau , é uma doença genética rara com envolvimento multissistêmico. É caracterizada por cistos viscerais e tumores benignos com potencial para subsequente transformação maligna. É um tipo de facomatose que resulta de uma mutação no gene supressor de tumor Von Hippel-Lindau no cromossomo 3p 25.3.

sinais e sintomas

Fotografia com lâmpada de fenda mostrando descolamento de retina na doença de Von Hippel – Lindau

Os sinais e sintomas associados à doença VHL incluem dores de cabeça, problemas de equilíbrio e marcha, tontura, fraqueza dos membros, problemas de visão e hipertensão. As condições associadas à doença VHL incluem angiomatose , hemangioblastomas , feocromocitoma , carcinoma de células renais , cistos pancreáticos ( cistoadenoma seroso pancreático ), tumor do saco endolinfático e cistoadenomas papilares bilaterais do epidídimo (homens) ou ligamento largo do útero (mulheres). A angiomatose ocorre em 37,2% dos pacientes que apresentam doença VHL e geralmente ocorre na retina. Como resultado, a perda de visão é muito comum. No entanto, outros órgãos podem ser afetados: derrames, ataques cardíacos e doenças cardiovasculares são sintomas adicionais comuns. Aproximadamente 40% da doença VHL se apresenta com hemangioblastomas do SNC e eles estão presentes em cerca de 60-80%. Os hemangioblastomas espinhais são encontrados em 13-59% da doença VHL e são específicos porque 80% são encontrados na doença VHL. Embora todos esses tumores sejam comuns na doença VHL, cerca de metade dos casos apresentam apenas um tipo de tumor.

Patogênese

A doença é causada por mutações no gene supressor de tumor Von Hippel-Lindau (VHL) no braço curto do cromossomo 3 (3p25-26). Existem mais de 1500 mutações germinativas e mutações somáticas encontradas na doença VHL.

A doença de Von Hippel-Lindau é herdada em um padrão autossômico dominante .

Cada célula do corpo tem 2 cópias de cada gene (exceto aqueles encontrados nos cromossomos sexuais, X e Y). Na doença VHL, uma cópia do gene VHL tem uma mutação e produz uma proteína VHL defeituosa (pVHL). No entanto, a segunda cópia ainda produz uma proteína funcional. A condição é herdada de maneira autossômica dominante - uma cópia do gene defeituoso é suficiente para aumentar o risco de desenvolver tumores.

Aproximadamente 20% dos casos de doença VHL são encontrados em indivíduos sem história familiar, conhecidas como mutações de novo . Uma mutação herdada do gene VHL é responsável pelos 80% restantes dos casos.

30-40% das mutações no gene VHL consistem em mutações de deleção de 50-250kb que removem parte do gene ou todo o gene e as regiões flanqueadoras do DNA. Os 60-70% restantes da doença de VHL são causados pelo truncamento de pVHL por mutações sem sentido , mutações indel ou mutações no local de splice .

Proteína VHL

A regulação de HIF1α por pVHL. Em níveis normais de oxigênio, o HIF1α liga-se ao pVHL por meio de 2 resíduos de prolina hidroxilada e é poliubiquitinado pelo pVHL. Isso leva à sua degradação por meio do proteassoma. Durante a hipóxia, os resíduos de prolina não são hidroxilados e o pVHL não consegue se ligar. O HIF1α causa a transcrição de genes que contêm o elemento de resposta à hipóxia. Na doença VHL, as mutações genéticas causam alterações na proteína pVHL, geralmente no local de ligação do HIF1α.

A proteína VHL (pVHL) está envolvida na regulação de uma proteína conhecida como fator 1α induzível por hipóxia (HIF1α). Esta é uma subunidade de um fator de transcrição heterodimérico que em níveis normais de oxigênio celular é altamente regulado. Em condições fisiológicas normais, o pVHL reconhece e se liga ao HIF1α apenas quando o oxigênio está presente devido à hidroxilação pós-tradução de 2 resíduos de prolina dentro da proteína HIF1α. O pVHL é uma ligase E3 que ubiquitina o HIF1α e causa sua degradação pelo proteassoma . Em condições de baixo oxigênio ou em casos de doença VHL onde o gene VHL está mutado, o pVHL não se liga ao HIF1α. Isto permite que a subunidade de dimerizar com HIF1β e activar a transcrição de um certo número de genes, incluindo factor de crescimento do endotélio vascular , derivado de plaquetas B do factor de crescimento , eritropoietina e genes envolvidos na captação de glicose e metabolismo. Uma nova mutação missense nos genes VHL c.194 C> T, c.239 G> A, c.278 G> A, c.319 C> G, c.337 C> G levando às seguintes variações p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu na proteína contribuiu para o carcinoma de células claras renais.

Diagnóstico

A detecção de tumores específicos da doença VHL é importante no diagnóstico da doença. Em indivíduos com história familiar de doença VHL, um hemangioblastoma, feocromocitoma ou carcinoma de células renais pode ser suficiente para fazer o diagnóstico. Como todos os tumores associados à doença VHL podem ser encontrados esporadicamente, pelo menos dois tumores devem ser identificados para diagnosticar a doença VHL em uma pessoa sem história familiar.

O diagnóstico genético também é útil no diagnóstico da doença VHL. Na doença VHL hereditária, técnicas como o Southern blot e o sequenciamento de genes podem ser usadas para analisar o DNA e identificar mutações. Esses testes podem ser usados para rastrear membros da família de pessoas afetadas pela doença VHL; os casos de novo que produzem mosaicismo genético são mais difíceis de detectar porque as mutações não são encontradas nos glóbulos brancos usados para análise genética.

Classificação

A doença VHL pode ser subdividida de acordo com as manifestações clínicas, embora esses grupos frequentemente se correlacionem com certos tipos de mutações presentes no gene VHL.

Tratamento

O reconhecimento precoce e o tratamento de manifestações específicas da VHL podem diminuir substancialmente as complicações e melhorar a qualidade de vida. Por esse motivo, os indivíduos com doença VHL geralmente são rastreados rotineiramente para angiomas retinais, hemangioblastomas do SNC, carcinomas renais de células claras e feocromocitomas. Os hemangioblastomas do SNC geralmente são removidos cirurgicamente se forem sintomáticos. A fotocoagulação e a crioterapia são geralmente usadas para o tratamento de angiomas retinais sintomáticos, embora os tratamentos antiangiogênicos também possam ser uma opção. Os tumores renais podem ser removidos por uma nefrectomia parcial ou outras técnicas, como a ablação por radiofrequência .

Belzutifan é um medicamento sob investigação para o tratamento do carcinoma de células renais associado à doença de von Hippel-Lindau .

Epidemiologia

A doença VHL tem uma incidência de um em 36.000 nascimentos. Há mais de 90% de penetrância aos 65 anos. A idade no diagnóstico varia da infância aos 60-70 anos, com uma média de idade do paciente no diagnóstico clínico de 26 anos.

História

Descrição original da doença de Von Hippel

O oftalmologista alemão Eugen von Hippel descreveu pela primeira vez os angiomas no olho em 1904. Arvid Lindau descreveu os angiomas do cerebelo e da coluna em 1927. O termo doença de Von Hippel-Lindau foi usado pela primeira vez em 1936; no entanto, seu uso se tornou comum apenas na década de 1970.

Casos notáveis

Presume-se que alguns descendentes da família McCoy (envolvidos na rivalidade Hatfield-McCoy em Appalachia , EUA) tenham a VHL. Em um artigo publicado na Associated Press, foi especulado por um endocrinologista da Vanderbilt University que a hostilidade subjacente à rivalidade Hatfield-McCoy pode ter sido parcialmente devido às consequências da doença de Von Hippel-Lindau. O artigo sugere que a família McCoy tinha predisposição a temperamentos ruins porque muitos deles tinham feocromocitoma que produzia adrenalina em excesso e uma tendência a temperamentos explosivos.

Nomenclatura

Outros nomes incomuns são: angiomatose retina, angiomatose cerebelo-retinal familiar, hemangioblastomatose cerebelorretiniana, doença de Hippel, síndrome de Hippel-Lindau, HLS, VHL, doença de Lindau ou angiomatose retinocerebelar.

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